隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及耐萬古霉素糞腸球菌等多重耐藥致命病原微生物的不斷加重，2014年，世界衛(wèi)生組織宣布人類進入后抗生素時代。換言之，從這個世紀(jì)開始，人類可能死于普通的感染或者小型創(chuàng)傷。同時，近30年來沒有主要的新型抗生素被發(fā)現(xiàn)，人類開發(fā)新型抗生素迫在眉睫。2015年，Lewis等人發(fā)現(xiàn)了一種新型抗生素并命名為Teixobactin。其殺死小鼠機體中致命耐藥細(xì)菌的速度與現(xiàn)存抗生素的速度相當(dāng)，而且無毒副作用，安全有效。最關(guān)鍵的是其并不會誘發(fā)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，這一發(fā)現(xiàn)也是近30年來的首次。其作用靶點是構(gòu)成細(xì)胞壁的前體lipid II和lipid III，由于它們結(jié)構(gòu)保守所以不易產(chǎn)生耐藥性。Teixobactin 被稱為“游戲規(guī)則顛覆者”，并且得到了世界范圍內(nèi)廣泛的關(guān)注。受限于復(fù)雜的非天然氨基酸Enduracidine，到目前還沒有實現(xiàn)天然抗生素teixobactin的放大量全合成。Teixobactin與靶點的具體的結(jié)合模式也沒有得到很好的探究。
2019年7月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組在Nature Communications雜志發(fā)表了題為“Gram-scale Total Synthesis ofTeixobactin Promoting Binding Mode Study and Discovery of More PotentAntibiotics”的研究工作，該工作首次報道了teixobactin的克級全合成，在此基礎(chǔ)上揭示了teixobactin與靶點具體的結(jié)合模式，開發(fā)出基于teixobactin更強的新型抗生素。
結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成繁瑣的非天然氨基酸Enduracidine的存在妨礙了科學(xué)家對于teixobactin的合成與研究，作者首先通過發(fā)展新的合成策略，從便宜易得的原料出發(fā)，實現(xiàn)了一鍋法大量制備非天然氨基酸Enduracidine。此方法具備規(guī)模大、步驟少、耗時短、選擇性好以及產(chǎn)率高等優(yōu)點，反應(yīng)總耗時1小時，規(guī)模至少30克。這也為接下來該課題組實現(xiàn)teixobactin的克級全合成打下了堅實的基礎(chǔ)。接下來，該課題組通過3+2+6的匯聚式合成策略，成功避免了前人在全合成中的副反應(yīng)，首次實現(xiàn)了teixobactin的克級全合成。由于采取匯聚式合成路線，在構(gòu)效關(guān)系研究的過程中，只需要對相應(yīng)的合成模塊進行改造，即可快速得到一系列基于teixobactin的抗菌庫。最終該課題組發(fā)現(xiàn)類似物20和26展現(xiàn)出了更強的抗菌活性，這兩個候選化合物近一步在動物體內(nèi)展現(xiàn)了強大的抗菌活性。
作者最后通過改變氨基酸，破壞相鄰兩條鏈的氫鍵相互作用，提出反相平行teixobactin形成的多聚體是其發(fā)揮抗菌活性的前提；通過分子對接，作者推測teixobactin反相平行的二聚體是結(jié)合靶點lipid II的最小結(jié)合單元，并且提出了可能存在的具體分子結(jié)合模式。
這是一個較系統(tǒng)的早期藥物發(fā)現(xiàn)的化學(xué)生物學(xué)研究工作，從發(fā)展新合成策略實現(xiàn)關(guān)鍵非天然氨基酸Enduracidine的擴大量合成，到實現(xiàn)天然產(chǎn)物teixobactin克級合成，再到基于teixobactin開發(fā)更強抗生素，最后近一步闡述其發(fā)揮抗菌活性的分子機制。該工作為基于teixobactin進行抗多重耐藥菌的藥物研發(fā)提供了重要信息，目前該團隊研究人員在進一步進行此類新型化合物的開發(fā)工作。
該工作由清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組完成。藥學(xué)院博士研究生宗昱，碩士研究生方芳為共同一作，饒燏教授為本文通訊作者。該研究得到了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張敬仁教授以及美國東北大學(xué)Kim Lewis教授的支持和幫助，得到了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院薛毅教授的幫助。
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