肌營養(yǎng)不良是一種遺傳性肌肉消耗疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的骨骼肌肉萎縮，嚴重時甚至累及心肌。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球大約每3600個男孩中就有一個患有這種疾病，一般患者的壽命只有二十多歲。
多年來，科學(xué)家一直在尋找治療肌營養(yǎng)不良的方法。近些年研究人員在基因編輯上看到治療肌營養(yǎng)不良的新曙光。近日，來自加拿大、美國和瑞典的研究人員發(fā)現(xiàn)，在肌營養(yǎng)不良小鼠模型中，通過CRISPR系統(tǒng)編輯一個參與產(chǎn)生促進肌肉力量的蛋白質(zhì)的基因可以減輕癥狀。該研究成果發(fā)表在《Nature》雜志上。
此前有研究表明，肌營養(yǎng)不良是Lama2基因突變的結(jié)果。這些突變會阻止某些蛋白質(zhì)的生成，而這些蛋白質(zhì)是肌肉發(fā)育過程中必不可少的。Lama2基因突變還會導(dǎo)致神經(jīng)元髓鞘的破壞，導(dǎo)致神經(jīng)損傷。目前，科學(xué)家一直在尋找靶向該基因的治療方法。
在新的研究中，科學(xué)家們采用了一種新的方法——編輯相關(guān)基因Lama1。這個基因也參與了肌肉生產(chǎn)和發(fā)育過程中蛋白質(zhì)的生成。但與Lama2不同的是,它可以通過基因編輯促進另一個叫做laminin-α1蛋白的產(chǎn)生,也可以促進肌肉組織的生成。科學(xué)家們已經(jīng)證明，Lama2的缺陷可以通過另一種類型的Lama1基因的過表達來彌補。
加拿大多倫多兒童醫(yī)院研究中心的工作人員和美國同事在鼠標(biāo)疾病模型中成功地證明，可以通過一種CRISPR-dCas9系統(tǒng)增強小鼠自身Lama1的表達能力。研究人員從金黃色葡萄球菌中選擇dCas9，并將其與病毒轉(zhuǎn)錄域VP64（一個trans-激活因子）和一段RNA連接在一起形成CRISPR-dCas9系統(tǒng)，并裝載到AAV9病毒載體上。dCas9不能直接切割DNA，但能夠通過RNA指導(dǎo)的位置與DNA結(jié)合。一旦有激活因子或抑制因子與該蛋白結(jié)合，dCas9就會變轉(zhuǎn)成一個轉(zhuǎn)錄因子來控制基因表達。
研究人員首先在小鼠成纖維細胞上測試人工激活因子，并選擇三種最有效的RNA指導(dǎo)用于Lama1基因的調(diào)節(jié)部分。CRISPR系統(tǒng)包裝在AAV9型腺病毒中，這種病毒對動物的肌肉組織具有高親和力。
小鼠的初步測試表明，需要同時使用所有三種RNA指導(dǎo)來有效誘導(dǎo)肌肉中的Lama1表達。預(yù)防性實驗表明，在新生老鼠的血液中引入人工激活因子和向?qū)俨《究梢苑乐构趋兰⊥嘶?/p>
此外，作者還展示了在已經(jīng)患病的老鼠中的治療潛力：向三周大小的小鼠引入高劑量的腺病毒，其癱瘓跡象不僅阻止了疾病的進展，而且在第六周時能觀察到小鼠的活動能力顯著提高。
研究人員報告說，在小鼠身上測試基因編輯技術(shù)顯示出積極的結(jié)果。小鼠的纖維化程度有所降低，肌纖維體積增大。他們還發(fā)現(xiàn)，治療因癥狀而癱瘓的小鼠可以讓它們站起來走動。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度也加快了，這是髓鞘破壞逆轉(zhuǎn)的跡象。
當(dāng)然，這一發(fā)現(xiàn)僅僅是一個開端，在對人類受試者進行技術(shù)測試之前，還需要進行更多的研究。
不過我們有理由相信，在不久的將來，肌營養(yǎng)不良這一疾病將會得到治愈。
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