一、ALK-TKI市場(chǎng)情況

       克唑替尼于2013年上市，是全球第一個(gè)上市的ALK-TKI。目前已上市的5個(gè)ALK-TKI藥物中，Alectinib是NCCN推薦的ALK陽性的首選一線用藥，2018年8月在中國上市。

       表1 ALK-TKI藥品上市情況

       資料來源：2018ASCO

       1. 克唑替尼：首個(gè)針對(duì)ALK陽性的靶向藥

       中位隨訪45.7個(gè)月時(shí)，克唑替尼組未達(dá)到中位OS，4年生存率為56.6%?？诉蛱婺峤M與化療組相比，生存趨勢(shì)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而與鉑類化療相比，一線克唑替尼治療改善了生活質(zhì)量和肺癌相關(guān)癥狀。長(zhǎng)期服用克唑替尼無明顯**反應(yīng)。

       圖1 克唑替尼對(duì)比化療試驗(yàn)結(jié)果

       圖片來源：參考資料[1]和[2]

       2.色瑞替尼：療效遠(yuǎn)超一線化療，但副作用較多

       中位隨訪持續(xù)時(shí)間19.7個(gè)月（自隨機(jī)化至截止日），研究實(shí)現(xiàn)了主要目的。經(jīng)盲化獨(dú)立中心評(píng)審（BIRC）分析，色瑞替尼組患者與化療組相比中位PFS明顯改善，分別為16.6 vs 8.1個(gè)月（HR=0.55）。

       與化療相比色瑞替尼治療的客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）均更高，其中ORR分別為26.7% vs 72.5%；中位DOR分別為11.1 vs 23.9個(gè)月。對(duì)于基線腦轉(zhuǎn)移可測(cè)量以及≥1次基線后評(píng)估的患者，色瑞替尼治療的顱內(nèi)ORR（BIRC，修正的RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)）也比化療高，分別為72.7% vs 27.3%。

       表2 ASCEND-4試驗(yàn)結(jié)果

       資料來源：ASCEND-4

       對(duì)于ALK陽性晚期NSCLC患者，與化療（包括維持治療）相比，色瑞替尼單藥一線方案在統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床兩方面都取得了顯著的改善（PFS），使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低約45%。

       3.阿來替尼：療效突破，PFS延長(zhǎng)至三年

       阿來替尼（商品名安圣莎）獲批用于間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，簡(jiǎn)稱ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，是上市的最新一代ALK抑制劑。

       阿來替尼用于一線治療ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到驚人的34.8個(gè)月，是現(xiàn)有治療方案近3倍！并且可以有效突破血腦屏障，將患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低84%。和化療比，副作用更小，患者生活質(zhì)量更高。中國和歐美幾乎實(shí)現(xiàn)了同步獲批上市。

       圖2 ALEX試驗(yàn)結(jié)果

       ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者，中國目前的一線標(biāo)準(zhǔn)療法的無進(jìn)展生存期是10個(gè)月左右，阿來替尼一下子把這個(gè)數(shù)據(jù)提高了近3倍。

       4.布吉替尼：有望向一線用藥拓展

       布吉替尼覆蓋多個(gè)克唑替尼激發(fā)突變耐藥位點(diǎn)，2017年4月獲FDA批準(zhǔn)用于ALK+二線治療，目前布吉替尼一線試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       ALTA-1L試驗(yàn)納入275例初治患者，按1:1隨機(jī)接受Brigatinib（布吉替尼）或克唑替尼治療。首次中期分析時(shí)，Brigatinib（布吉替尼）組中位隨訪時(shí)間11.0月，克唑替尼組中位隨訪時(shí)間9.3個(gè)月。Brigatinib（布吉替尼）的PFS高于克唑替尼，預(yù)計(jì)12個(gè)月PFS 為67%，克唑替尼的預(yù)計(jì)12個(gè)月PFS 為43%。

       獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)（IRC）確認(rèn)的Brigatinib（布吉替尼）ORR為71%, 克唑替尼ORR為60%。確認(rèn)的顱內(nèi)可測(cè)量病灶ORR分別為78%vs 29%。沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

       5.勞拉替尼：療效有望超過阿來替尼

       勞拉替尼（Lorlatinib）是第三代ALK-TKI，NCCN專家組目前推薦將勞拉替尼(2A類)作為部分經(jīng)過ALK抑制劑治療后疾病發(fā)生進(jìn)展的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的一個(gè)后續(xù)治療方案。資料顯示，50%的患者在獲得性耐藥時(shí)發(fā)現(xiàn)ALK激酶結(jié)構(gòu)域突變。

       表3 勞拉替尼臨床試驗(yàn)結(jié)果

       數(shù)據(jù)來源：參考資料[3]

       二、ALK-TKI市場(chǎng)銷量情況

       1. 克唑替尼、色瑞替尼

       2013年1月，克唑替尼在我國獲批上市，市場(chǎng)份額穩(wěn)定增加。未來隨著阿來替尼的銷售，克唑替尼會(huì)受到一定沖擊。克唑替尼、色瑞替尼2018年10月納入醫(yī)保，未來市場(chǎng)份額會(huì)大幅提升。

       2. 阿來替尼

       阿來替尼療效顯著，一線治療PFS達(dá)34.8個(gè)月。其優(yōu)質(zhì)療效，將加快其在國內(nèi)的市場(chǎng)份額。

       三、EGFR-TKI和ALK市場(chǎng)在研情況

       1. 我國EGFR-TKI新藥研發(fā)進(jìn)展

       隨著一致性評(píng)價(jià)及帶量采購政策的實(shí)施，吉非替尼原研藥月均費(fèi)用從7074元下降到1696元，一代EGFR-TKI將步入仿制藥時(shí)代。未來，三代EGFR-TKI和針對(duì)EGFR罕見突變的品種將更具市場(chǎng)前景。

       表4 EGFR-TKI創(chuàng)新藥研發(fā)情況（數(shù)據(jù)截至2018年12月）

       2.ALK-TKI研發(fā)進(jìn)展

       目前，國內(nèi)ALK-TKI在研藥企眾多，其中進(jìn)展最快的為貝達(dá)藥業(yè)X-396，一線治療在三期臨床試驗(yàn)，有望2019年報(bào)產(chǎn)。

       表5 國內(nèi)外ALK-TKI研發(fā)情況（數(shù)據(jù)截至2018年12月）

       資料來源：申萬宏源

       四、總結(jié)

       我國EGFR-TKI市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)總體比較激烈，一代靶向藥專利基本過期，國內(nèi)仿制藥發(fā)展迅速，齊魯藥業(yè)吉非替尼為我國首家上市的EGFR-TKI仿制藥，而隨著正大天晴的吉非替尼、輝瑞制藥的達(dá)克替尼在2019年5月陸續(xù)上市，一代、二代EGFR-TKI競(jìng)爭(zhēng)激烈，另外“4+7”帶量采購政策導(dǎo)致藥品市場(chǎng)更加集中，未中標(biāo)企業(yè)發(fā)展受限。

       未來通過聯(lián)合用藥，有望進(jìn)一步擴(kuò)大藥品市場(chǎng)。針對(duì)T790M突變的奧西替尼上市，有望打開高端市場(chǎng)。醫(yī)保談判等政策，使我國EGFR-TKI市場(chǎng)滲透率不斷擴(kuò)大。國內(nèi)艾森藥業(yè)的三代EGFR靶向藥有望在國內(nèi)市場(chǎng)占據(jù)一席之地。

       而對(duì)于ALK-TKI來說，我國目前共有3種藥品上市，其中克唑替尼是我國第一上市的ALK-TKI。2018年，我國先后上市了兩個(gè)ALK-TKI藥品，其中克唑替尼、色瑞替尼（二線）于2018年10月通過談判進(jìn)入醫(yī)保乙類，隨著各統(tǒng)籌區(qū)醫(yī)保報(bào)銷工作落地，ALK-TKI在中國市場(chǎng)滲透率將大幅提升。

       參考資料：

       [1]Solomon BJ, Mok T, Kim D W, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(23):2167.

       [2]Final overall survival analysis from a study comparing first-Line crizotinib with chemotherapy: results fromPROFILE1014.Journal of clinical oncology.2018 May 16.

       [3]Solomon B J , Besse B , Bauer T M , et al. Lorlatinib in patientswith ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2study[J]. The Lancet Oncology, 2018.