Entresto最新臨床失敗
諾華重磅心衰藥物Entresto已被批準(zhǔn)用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF），該公司一直在努力希望擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于治療另一種類型的心力衰竭——射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）。
然而，就在近日，諾華宣布評(píng)估Entresto治療HFpEF的全球性III期臨床研究PARAGON-HF沒有達(dá)到主要終點(diǎn)。該研究是迄今為止在HFpEF患者中開展的規(guī)模的臨床研究，共入組了4822例患者。
結(jié)果顯示，Entresto對(duì)HFpEF患者可能具有臨床意義的重要益處，但與纈沙坦相比，Entresto在降低心血管死亡和總體心衰住院的復(fù)合主要終點(diǎn)方面沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。研究完整數(shù)據(jù)將在今年9月舉行的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。
Entresto是一種每日口服2次的藥物，結(jié)合了sacubitril與高血壓藥物纈沙坦；其中，sacubitril是一種腦啡肽酶抑制劑，可阻斷威脅負(fù)責(zé)降血壓的2種多肽的作用機(jī)制；頡沙坦則是一種血管緊張素II受體拮抗劑，可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。
Entresto于2015年7月獲批上市，用于HFrEF的治療，降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。該藥是首個(gè)在臨床研究中療效顯著超越標(biāo)準(zhǔn)治療藥物依那普利的藥物，而且表現(xiàn)出了更高的安全性，被認(rèn)為是過去20多年來心衰治療領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。
商業(yè)化方面，Entresto最初的業(yè)績(jī)并不理想，甚至可以說讓人失望。但在經(jīng)歷了緩慢的起步之后，該藥銷售額現(xiàn)在正快速增長(zhǎng)，2018年全球銷售額突破重磅門檻，達(dá)到10.28億美元。業(yè)界預(yù)測(cè)，該藥在HFrEF適應(yīng)癥方面的年銷售峰值將超30億美元。而如果成功擴(kuò)展到HFpEF適應(yīng)癥，則年銷售額峰值可能會(huì)超過50億美元。目前來看，這一期望可能落空。
Zolgensma加速評(píng)估被撤銷
除了Entresto關(guān)鍵臨床試驗(yàn)失敗之外，諾華治療脊髓性肌萎縮癥的基因療法Zolgensma在歐盟監(jiān)管方面也傳來不利消息。歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）最近宣布，將Zolgensma從加速評(píng)估項(xiàng)目中剔除。CHMP并沒有公布理由，但該決定意味著Zolgensma在歐盟方面的監(jiān)管審查周期將由此前的150天加速審查恢復(fù)為210天的標(biāo)準(zhǔn)審查。
在美國(guó)，Zolgensma已于今年5月獲批，目前已經(jīng)上市但價(jià)格非常高，超過200萬美元。諾華發(fā)言人表示：“CHMP的決定將使該機(jī)構(gòu)有充足的時(shí)間來審查所提交的大量數(shù)據(jù)，目前公司正與歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，預(yù)計(jì)Zolgensma將會(huì)在今年第四季度會(huì)獲得批準(zhǔn)。”
CHMP很少會(huì)做出撤銷加速評(píng)估的決定。近兩年來只有7種藥物在被授予加速評(píng)估后再被取消，許多是在近兩個(gè)月發(fā)生。本月，有5種藥物被取消加速評(píng)估，除了Zolgensma之外，還包括Karyopharm的多發(fā)性骨髓瘤藥物Xpovio、Stemline公司的罕見血液病藥物Elzonris、第一三共的急性髓性白血病藥物Vanflyta、鹽野義的新型抗菌素cefiderocol。這些藥物中，Xpovio在美國(guó)FDA顧問委員會(huì)作出否定建議的情況下卻意外獲得了FDA的批準(zhǔn)，Vanflyta在日本獲得批準(zhǔn)但在今年6月被FDA拒絕批準(zhǔn)。
CHMP取消加速評(píng)估的決定并不總是意味著負(fù)面信號(hào)。例如，拜耳廣譜抗癌藥Vitrakvi在今年6月被取消加速評(píng)估，但在7月獲得了CHMP有條件批準(zhǔn)的積極審查意見；中裕新藥治療多藥耐藥HIV的單抗藥物Trogarzo，2018年3月獲FDA批準(zhǔn)，今年6月在歐盟被撤銷加速評(píng)估，7月獲得CHMP推薦批準(zhǔn)的積極審查意見；Ammtek公司新生兒糖尿病藥物Amglidia的加速評(píng)估撤銷是應(yīng)申請(qǐng)人的要求，在第90天轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)審查，隨后CHMP在2018年2月給予了推薦批準(zhǔn)的審查意見。
至于為什么CHMP可能會(huì)認(rèn)為藥物不再適合進(jìn)行加速評(píng)估，2016年的EMA指南指出了幾種情況，包括當(dāng)發(fā)現(xiàn)無法在加速時(shí)間表內(nèi)處理主要的反對(duì)意見、當(dāng)申請(qǐng)人提出延長(zhǎng)時(shí)間的請(qǐng)求（例如，準(zhǔn)備口頭說明）、或當(dāng)口頭說明出現(xiàn)負(fù)面趨勢(shì)時(shí)。
Gilenya用藥限制
在上周CHMP會(huì)議上，該機(jī)構(gòu)還對(duì)諾華的口服多發(fā)性硬化癥藥物Gilenya提出了最新的限制：不得用于孕婦或不能使用有效避孕措施的女性。如果女性在服用Gilenya時(shí)懷孕，必須停止用藥，并密切監(jiān)測(cè)懷孕情況。原因是該藥的活性藥物成分fingolimod可能會(huì)傷害胎兒，并可能導(dǎo)致出生缺陷。
為了將這一風(fēng)險(xiǎn)降到，能夠生育的女性患者在開始接受Gilenya治療前必須進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，以確保她們沒有懷孕，并且在治療期間和停藥后兩個(gè)月內(nèi)必須使用有效的避孕措施。
這些建議是CHMP對(duì)相關(guān)報(bào)告進(jìn)行了審查之后做出的。報(bào)告顯示，懷孕期間暴露于Gilenya的嬰兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群中觀察到的2%-3%的風(fēng)險(xiǎn)的兩倍。暴露于Gilenya的嬰兒最常見的出生缺陷是影響心臟、腎 臟、骨骼和肌肉的缺陷。
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