國內(nèi)第三個！雙鷺CTLA-4單抗MV049進入Ⅰ期臨床，CLTA-4與PD-(L)1聯(lián)用威力大

熱門推薦：雙鷺 , MV049 , CTLA-4單抗 ,

作者：菜菜來源：CPhI制藥在線

2019-07-30

近日，雙鷺CTLA-4單抗MV049進入Ⅰ期臨床，成為繼信達的IBI310（單抗）和康寧杰瑞的KN044（單域抗體Fc融合蛋白）后，第三個進入臨床的CTLA-4單抗。

CTLA-4單抗

（資料來源："藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"）

CLTA-4單抗:與PD-(L)1單抗聯(lián)用威力大

作用機制：

CTLA-4分子（細胞**T淋巴細胞相關(guān)蛋白4）高表達于調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Treg）和激活的T淋巴細胞上，與CD28共同享有抗原呈遞細胞（APC）的B7分子配體，CTLA-4與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細胞無反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)。CTLA-4在多種癌癥中過表達，導(dǎo)致腫瘤生長失控。而CTLA-4抑制劑可阻斷CTLA-4通路的激活，增強T細胞活化及增殖，下調(diào)T-reg介導(dǎo)的免疫抑制。

CTLA-4抑制劑作用機制

代表藥物：

伊匹單抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy），由BMS研發(fā)，是FDA批準的首個也是唯一一個CTLA-4 抑制劑，獲批適應(yīng)癥為黑色素瘤（2011）、腎癌（2018）以及結(jié)直腸癌（2018）。

由于伊匹單抗可能出現(xiàn)致命的不良反應(yīng)和異常嚴重的副作用，藥物標簽帶有嚴重風(fēng)險的黑框警告，因此全球銷售額在過去8年間未超過15億美元，與作用機理類似的PD-(L)1單抗納武單抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）的67.35億美元相差甚遠。

伊匹單抗2011-2018全球銷售額（億美元）

伊匹單抗2011-2018全球銷售額

（數(shù)據(jù)來源：公司年報）

與PD-(L)1單抗聯(lián)用：

伊匹單抗單獨用藥，病人存在較大比例不應(yīng)答，出現(xiàn)3-5級不良事件的概率為13.3%，這限制了單藥的應(yīng)用前景。因此，CLTA-4單抗與其他免疫抑制劑聯(lián)用成為趨勢，特別是CTLA-4單抗和PD-(L)1單抗聯(lián)用在臨床上被證明具優(yōu)效的免疫治療策略，可以提高PD-(L)1單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）、黑色素瘤、腎癌以及非小細胞肺癌（NSCLC）的商業(yè)價值。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）

2018年7月，F(xiàn)DA加速批準伊匹單抗與納武單抗聯(lián)合用于治療12歲及以上患有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）且使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進展的患者。

黑色素瘤

隨著Keytruda（派姆單抗）和Epacadostat（IDO 抑制劑）在III期試驗的失敗，目前PD-1單抗和CTLA-4 單抗聯(lián)用對黑色素瘤療效。

各一線治療黑色素瘤的試驗結(jié)果對比

（資料來源： New England Journal of Medicine）

腎癌

納武單抗聯(lián)合伊匹單抗針對晚期腎癌的 III 期臨床試驗（Checkmate214）數(shù)據(jù)表明，相比于舒尼替尼，納武單抗和伊匹單抗聯(lián)用可大幅延長晚期透明細胞腎癌患者生存期。

納武單抗與伊匹單抗聯(lián)合治療晚期腎癌的III期臨床試驗

（資料來源：ASCO）

2018 年4月，AACR年會上宣布了一項III期臨床（Checkmate-227）的初步研究結(jié)果，該研究評估了重磅免疫療法納武單抗加低劑量伊匹單抗一線治療III期/IV型非小細胞肺癌（NSCLC）患者的效果。CheckMate-227結(jié)果顯示，無論PD-L1表達水平，在鱗狀和非鱗狀腫瘤組織學(xué)中納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療高腫瘤突變負荷患者（TMB）的無進展生存期（PFS）明顯長于化療。 Opdivo+Yervoy 聯(lián)合治療1年無進展生存率為42.6%，中位無進展生存期為 7.2 個月；化療的 1年無進展生存率為 13.2%，中位無進展生存期為5.5個月。 Opdivo+Yervoy 的客觀緩解率為 45.3%，化療的客觀緩解率為 26.9%。Opdivo+Yervoy 治療 3 或 4 級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為 31.2%，化療的同類發(fā)生率為 36.1%。

Opdivo+Yervoy 聯(lián)合一線治療 III 期/IV 型非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效