本周，賽諾菲（Sanofi）、禮來（Eli Lilly and Company）、輝瑞（Pfizer）等大型生物醫(yī)藥公司公布了2019年第二季度的財報。同時，它們也提供了各自藥物研發(fā)管線的最新信息。今日，藥明康德內(nèi)容團隊將結(jié)合這些公司的財報和公開資料，與讀者分享它們新藥研發(fā)的最新動向。

       賽諾菲

       賽諾菲公司在執(zhí)行副總裁，全球研發(fā)負責人John Reed博士的帶領(lǐng)下，對公司的研發(fā)作出了重大的調(diào)整。它將專注于開發(fā)?？漂煼ǎ⊿pecialty Care）和**，并將投入更多資源開發(fā)生物制劑和基因療法。該公司的長期目標是研發(fā)管線中的在研療法80%為“first-in-class”或“best-in-class”，70%為生物制劑，70%為內(nèi)部研發(fā)產(chǎn)品。預計直到2021年，賽諾菲每年的研發(fā)投入將維持在60億歐元左右。

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       在賽諾菲的研發(fā)管線中，治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的抗CD38單克隆抗體isatuximab，在關(guān)鍵性3期臨床試驗ICARIAmm中達到試驗臨床終點，顯著提高了患者的無進展生存期（PFS）。與泊馬度胺（pomalidomide）和地塞米松（dexamethasone）聯(lián)用，它能夠?qū)RMM患者的死亡風險降低40%。賽諾菲已經(jīng)向美國和歐盟的監(jiān)管機構(gòu)遞交了新藥申請，預計在2020年4月獲得美國FDA的回復。

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       同時，賽諾菲將啟動多項臨床試驗，檢驗isatuximab與不同類型的標準療法組合，治療處于疾病不同階段的MM患者的療效。

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       John Reed博士介紹的另一款抗癌療法是抗CEACAM5抗體偶聯(lián)藥物（ADC）SAR408701。CEACAM5是一種在多種實體瘤中高度表達的細胞表面抗原。在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，有20%患者的腫瘤表達高水平CEACAM5抗原。在1/2期臨床試驗中，這款ADC的療效獲得概念驗證。在接受過多次治療，并且CEACAM5抗原表達超過50%的非鱗狀NSCLC患者中，這款ADC達到25%的客觀緩解率（ORR）和62.5%的疾病控制率（DCR）。ORR優(yōu)于目前的標準療法（多西他賽，ORR=9-13%）。賽諾菲預計在今年年底啟動3期臨床試驗。

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       在血液學方面，賽諾菲與Alnylam公司聯(lián)合開發(fā)的fitusiran可能成為一款可治療A型和B型血友病患者的創(chuàng)新療法，不管患者體內(nèi)是否攜帶凝血因子抑制劑。這是一款RNAi療法，靶向在凝血級聯(lián)反應中抑制凝血酶生成的抗凝血酶蛋白。通常，對血友病的治療方法是補充凝血因子VIII或IX，而這款RNAi療法另辟蹊徑，通過抑制抗凝血酶蛋白，來恢復凝血通路調(diào)控的平衡。已有的試驗結(jié)果表明，這款每月皮下注射一次的RNAi療法，可以將中位年出血率（ABR）控制在1.08。目前它在名為ATLAS的3期臨床試驗中接受檢驗，賽諾菲預計在2020年遞交監(jiān)管申請。

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       另一款治療A型血友病的創(chuàng)新療法是下一代凝血因子VIII替代療法BIVV001。這款創(chuàng)新融合蛋白將重組凝血因子VIII與Fc、VWF和XTEN蛋白片段融合在一起，顯著延長了因子VIII的半衰期。這一改進讓BIVV001在血液中的半衰期超過40小時，是普通重組因子VIII的三倍。賽諾菲將在今年下半年啟動3期臨床試驗。

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       在**開發(fā)方面，賽諾菲和阿斯利康（AstraZeneca）共同開發(fā)的nirsevimab是一款被動免疫制劑。這是一款靶向呼吸道合胞病毒（RSV）的F單克隆抗體，具有延長的半衰期。世界上90%的兒童在2歲以前可能受到RSV感染。這款被動**在兒童進入RSV季節(jié)前注射一次，可以保護他們在長達數(shù)月的RSV季節(jié)中不受感染。2b期臨床試驗的數(shù)據(jù)表明，在健康早產(chǎn)嬰兒中，nirsevimab能夠?qū)和疪SV感染風險降低70%。

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       預計在未來的12個月里，賽諾菲可能有6款療法獲得監(jiān)管批準。

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       禮來

       禮來公司在過去3個月里有三款產(chǎn)品獲批，其中VEGFR2抑制劑Cyramza獲批作為2線療法，治療經(jīng)過sorafenib治療，且甲胎蛋白水平高于400 ng/ml的肝細胞癌患者。CGRP抑制劑Emgality獲批治療陣發(fā)性叢集性頭痛患者。胰高血糖素粉劑Baqsimi獲批治療嚴重低血糖。

       在第二季度財報上，該公司重點介紹了糖尿病療法tirzepatide和Trulicity的臨床試驗結(jié)果。Tirzepatide是一種多肽類藥物，具有胃抑制多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙重受體激動劑的功效。GIP和GLP-1皆為腸道分泌的能夠促進胰島素分泌的激素。在第79屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）大會上公布的臨床試驗結(jié)果表明，tirzepatide在有效降低患者糖化血紅蛋白（A1C）的同時，顯著降低患者的胃腸道副作用。

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       Trulicity是一款每周注射一次的GLP-1受體激動劑。在ADA大會上公布數(shù)據(jù)表明，它能夠在廣泛人群中顯著降低主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生率。

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       在今年下半年，禮來公司可能遞交3項監(jiān)管申請，其中包括從收購Loxo Oncology公司獲得的RET抑制劑，它將用于治療攜帶特定RET基因突變的NSCLC和甲狀腺癌患者。另一項申請是在歐盟和日本擴展IL-17A抑制劑Taltz的使用范圍，用于治療**軸性脊柱關(guān)節(jié)炎。

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       輝瑞

       輝瑞公司昨日發(fā)布的重磅消息是與邁蘭（Mylan）公司達成協(xié)議，將專注于非專利品牌和仿制藥業(yè)務的輝瑞普強（Upjohn）公司與邁蘭公司合并。去年，輝瑞還與葛蘭素史克（GSK）達成協(xié)議，合并消費者保健業(yè)務。這些舉措，讓輝瑞公司能夠?qū)Ｗ⒂趧?chuàng)新療法的開發(fā)。在今年第二季度，該公司開發(fā)的創(chuàng)新療法Vyndaqel/Vyndamax獲得FDA批準，治療因為野生型或遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性引起的心肌病（ATTR-CM）。Vyndaqel/Vyndamax是“first-in-class” 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）穩(wěn)定劑tafamidis的兩種口服配方。今年5月，F(xiàn)DA還批準了輝瑞與德國默克（Merck KGaA）聯(lián)合開發(fā)的PD-L1抗體Bavencio與Inlyta聯(lián)用，一線治療晚期腎細胞癌患者。輝瑞開發(fā)的三款生物類似藥也獲得了FDA的批準。

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       在新藥研發(fā)方面，輝瑞在開發(fā)肺炎**、治療罕見病、癌癥以及炎癥性疾病方面都取得了進展。該公司開發(fā)的JAK1抑制劑arocitinib在治療特應性皮炎的3期試驗患者中獲得積極結(jié)果。該公司與禮來公司合作開發(fā)的創(chuàng)新止痛藥tanezumab已經(jīng)在多項3期臨床試驗中達到主要終點。輝瑞和禮來公司計劃在今年第四季度，向FDA遞交使用這款NGF單克隆抗體緩解骨性關(guān)節(jié)炎疼痛的新藥申請。

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       參考資料：

       [1] Sanofi Q2 Results, Retrieved July 30, 2019, from https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/Q2_2019_Presentation_Final_v2.pdf?la=en&hash=C5072CF2869CBAAB590388281A671BC8A7DD0F1C

       [2] Fitusiran. Retrieved July 30, 2019, from https://www.alnylam.com/web/assets/Hemophilia-Overview-Fitusiran-Update.pdf

       [3] Lilly Q2 Results. Retrieved July 30, 2019, from https://investor.lilly.com/static-files/abf8ef65-872e-46db-b81d-8cae4574d422

       [4] Pfizer Second Quarter 2019 Earning Teleconference. Retrieved July 30, 2019, from https://s21.q4cdn.com/317678438/files/doc_financials/Quarterly/2019/q2/Q2-2019-Earnings-Charts-FINAL.pdf