當癌癥開始在哺乳動物中形成時，體內的正常細胞和那些走上腫瘤形成之路的細胞之間會發(fā)生競爭。7月24日，發(fā)表在Nature上的一項研究中，來自葡萄牙的一個科學家團隊首次報道稱，在這場競爭中，究竟哪種細胞會勝出，取決于細胞表達名為“Flower”的蛋白質的何種版本。
早在2010年，原任職于西班牙國家癌癥中心的Eduardo Moreno帶領的團隊對果蠅的研究就已證實，在細胞競爭中，存活下來的細胞（即，贏家細胞）與死亡的細胞（即，輸家細胞）的區(qū)別在于它們表達不同版本的Flower（簡稱FWE）蛋白。
研究發(fā)現(xiàn)，當編碼Flower的信使RNA經(jīng)歷一個被稱為選擇性剪接的過程時，就會產(chǎn)生這種蛋白質的不同版本。輸家細胞表達的FWE被稱為“FWELose”，贏家細胞則表達”FWEWin”。當兩種細胞競爭時，輸家細胞會死亡，贏家細胞會分裂以占據(jù)贏來的空間。需要強調的是，表達FWELose的細胞與表達FWEWin的細胞相遇是前者死亡的必要條件，如果環(huán)境中缺乏表達FWEWin的細胞，表達FWELose的細胞可以存活。
盡管果蠅中這套競爭性FWE系統(tǒng)的運作機制非常清晰，但在哺乳動物中是否存在同樣的情況一直未知。
在最新發(fā)表的這項研究中，Moreno（現(xiàn)任職于葡萄牙Champalimaud未知中心）及其同事報告稱，通過選擇性剪接，可產(chǎn)生四種版本的人類FWE，他們稱之為FWE1、FWE2、FWE3和FWE4。利用在體外培養(yǎng)的人類乳腺癌細胞，科學家們發(fā)現(xiàn)，當表達FWE1或FWE3的人類細胞與表達FWE2或FWE4的細胞一起培養(yǎng)時，表達FWE1或FWE3的細胞會通過細胞凋亡過程死亡，而表達FWE2或FWE4的細胞則會分裂，以補償死亡細胞的損失。因此，在人類FWE系統(tǒng)中，表達FWE1和FWE3的細胞是輸家細胞，表達FWE2和FWE4的細胞為贏家細胞。與在果蠅中一樣，贏家細胞和輸家細胞直接接觸才會導致后者死亡。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員開始調查人類癌癥樣本中FWE贏家和輸家版本的表達情況。結果發(fā)現(xiàn)，與良性腫瘤相比，惡性腫瘤表達的FWEWin更高；且惡性腫瘤周圍正常組織中的FWELose水平高于良性腫瘤周圍的正常組織。此外，F(xiàn)WELose在腫瘤附近的正常細胞中的表達高于遠離腫瘤的正常細胞。
當研究者們將表達FWEWin的人類乳腺癌細胞移植到小鼠體內時，與未接受腫瘤移植的小鼠相比，鄰近被移植的腫瘤細胞的小鼠細胞增加了FWELose的表達。這些結果表明，腫瘤細胞中FWEWin的表達誘導了鄰近正常細胞中FWELose的表達，但背后的機制尚不清楚。
該研究還發(fā)現(xiàn)，當表達FWEWin的人類乳腺癌細胞被移植到經(jīng)基因工程改造后表達人類FWELose的小鼠乳腺區(qū)域時，被移植的癌細胞產(chǎn)生了侵襲性腫瘤。相比之下，如果將表達FWELose的人類乳腺癌細胞移植到表達人類FWEWin的小鼠乳腺組織中，只會產(chǎn)生侵襲性較弱的腫瘤。這表明FWEWin在腫瘤中的高表達與FWELose在腫瘤周圍組織中的高表達相結合有助于腫瘤生長。
當研究人員改造人類癌細胞以阻斷其FWE的表達后，再將這些細胞移植到小鼠腿部時，癌細胞生長速度減緩，轉移能力降低；結合化療，小鼠腿部不表達FWE的人類癌細胞的生長受到了明顯抑制，甚至在某些情況下，完全消除了腫瘤發(fā)生。Moreno等建議，F(xiàn)WE應該被作為潛在的抗癌靶點進行進一步研究。
總結來說，該研究有力證明，F(xiàn)WE在哺乳動物的細胞競爭中也發(fā)揮了重要作用。不過，目前仍有多個相關問題有待解決，如FWE上游或下游的調節(jié)蛋白是誰、是什么控制了選擇性剪接以產(chǎn)生不同形式的FWE?；卮疬@些問題有望揭示其它治療靶點。
另一個需要被調查的關鍵問題是，是否促癌突變會觸發(fā)哺乳動物中FWE介導的細胞競爭，如果是，又是哪些突變導致了這種競爭。先前有證據(jù)表明，在果蠅中，促癌蛋白Myc或Wnt的異常表達與FWE相關的細胞競爭有關。通過對來自患者的腫瘤細胞進行分析，或許能弄清楚這種情況是否也發(fā)生在人類身上。
Moreno等認為，揭穿癌細胞維持生存的全部“把戲”是戰(zhàn)勝癌癥的關鍵。“下一步，我們計劃更深入地研究FWE的調控機制，同時與臨床醫(yī)生合作開發(fā)抗癌藥物。盡管可能還需要幾年時間才能真正幫助到癌癥患者，但這些發(fā)現(xiàn)非常令人鼓舞。”他說。
最后，需要指出的是，在果蠅中，除了FWE，其它蛋白也能調節(jié)細胞競爭，因此，還需要對人類癌癥進行進一步調查，這些工作有望帶來新的抗癌療法。
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