7月31日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布《生物類(lèi)似藥研發(fā)相關(guān)問(wèn)題問(wèn)與答》，CDE方面表示，隨著國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥研發(fā)的不斷深入，相關(guān)研究單位通過(guò)溝通交流咨詢(xún)的生物類(lèi)似藥相關(guān)技術(shù)問(wèn)題也顯著增多，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)梳理，就比較集中和普遍的問(wèn)題以及監(jiān)管考慮進(jìn)行了針對(duì)性總結(jié)。

       圍繞“適用范圍、研發(fā)策略、參照藥、免疫原性對(duì)比試驗(yàn)、臨床比對(duì)研究、適應(yīng)癥外推、說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)”等問(wèn)題“七問(wèn)七答”，業(yè)內(nèi)看到的絕不僅僅是如何開(kāi)展生物類(lèi)似藥研發(fā)的具體要求，背后體現(xiàn)出對(duì)于復(fù)雜藥物和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新之間的科學(xué)監(jiān)管考量，更加值得重視。

       明確適用范圍

       驗(yàn)證相似性為基礎(chǔ)

       自2015年2月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》以來(lái)，目前國(guó)內(nèi)已有多個(gè)治療用生物制品按生物類(lèi)似藥申報(bào)，并已有產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市。

       生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)成功，客觀上與建立一個(gè)強(qiáng)大的生態(tài)系統(tǒng)密切相關(guān)，該生態(tài)系統(tǒng)能夠在嚴(yán)格監(jiān)管基礎(chǔ)上，向醫(yī)生和患者提供這種新型治療類(lèi)別的產(chǎn)品。中國(guó)雖然在生物類(lèi)似藥的全球舞臺(tái)上稍顯“遲到”，但這種后發(fā)奮進(jìn)同時(shí)也是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)政策尺度、環(huán)境和產(chǎn)業(yè)鏈上下游參與者都將受益于歐美日韓同行的經(jīng)驗(yàn)。

       監(jiān)管層面，不同監(jiān)管方式對(duì)尋求全球生物類(lèi)似藥研發(fā)的企業(yè)產(chǎn)生的影響不同。當(dāng)翻閱美國(guó)FDA指南和歐洲EMA指南時(shí)，可能觀察到一系列要求的差異，諸如標(biāo)準(zhǔn)偏差、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、轉(zhuǎn)換試驗(yàn)、臨床終點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)方法等。

       技術(shù)層面，與合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大百倍至上千倍。更為關(guān)鍵的是，生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜。比如蛋白類(lèi)藥，有一級(jí)結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）、二級(jí)結(jié)構(gòu)（如α螺旋、β折疊等）以及更復(fù)雜的三級(jí)結(jié)構(gòu)。有些生物藥，蛋白分子間三級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定結(jié)合還會(huì)形成四級(jí)結(jié)構(gòu)。

       更為復(fù)雜的是，在生物合成后這些生物藥的結(jié)構(gòu)通常會(huì)有翻譯后修飾（即PTM），包括糖基化、磷酸化等。而這些修飾，不同批次的生物藥也會(huì)不盡相同。這些變化對(duì)于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。

       在最新發(fā)布的《生物類(lèi)似藥研發(fā)相關(guān)問(wèn)題問(wèn)與答》中，“生物類(lèi)似藥的適用范圍”被列為第一個(gè)需要明確的問(wèn)題：適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品；候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同；建議使用與參照藥類(lèi)似的宿主細(xì)胞和表達(dá)體系，因?yàn)椴煌募?xì)胞類(lèi)型會(huì)影響翻譯后修飾的模式，如糖基化等。

       臨床替代機(jī)會(huì)

       關(guān)注中國(guó)市場(chǎng)活力

       生物制藥轉(zhuǎn)型升級(jí)是提振醫(yī)藥工業(yè)的重要出路，考慮到中國(guó)藥品監(jiān)管環(huán)境在過(guò)去幾年取得的顯著改善，業(yè)內(nèi)認(rèn)為仿制藥和生物類(lèi)似藥提供了極具吸引力的醫(yī)療需求解決方案。

       事實(shí)上，歐洲最早采用生物類(lèi)似藥的一個(gè)關(guān)鍵因素正是其良好的產(chǎn)業(yè)生態(tài)，諸如部分北歐國(guó)家擁有世界領(lǐng)先的生物類(lèi)似藥使用率，這得益于當(dāng)?shù)卣袠?biāo)系統(tǒng)和鼓勵(lì)醫(yī)生主導(dǎo)“處方替換”的國(guó)家政策；2009年，美國(guó)出臺(tái)了《BPCI法案》，該法案為生物類(lèi)似藥提供了監(jiān)管批準(zhǔn)途徑——公共保健服務(wù)（PHS）法案351（k）。

       在1997年金融危機(jī)后，韓國(guó)政府將生物制品產(chǎn)業(yè)定位為新的支柱產(chǎn)業(yè)并大力扶持，并采取了促進(jìn)一流研究機(jī)構(gòu)的研究人員創(chuàng)業(yè)，對(duì)民營(yíng)企業(yè)開(kāi)放生物制品技術(shù)開(kāi)發(fā)設(shè)施等措施；2009 年日本藥品與食品安全局（ Pharmaceutical and Food Safety Bureau，PFSB） 發(fā)布多項(xiàng)涉及生物類(lèi)似藥研發(fā)注冊(cè)、審評(píng)審批、藥品命名等事項(xiàng)的指導(dǎo)文件，為加速生物類(lèi)似藥的研發(fā)上市提供了良好契機(jī)。

       業(yè)內(nèi)專(zhuān)家認(rèn)為，創(chuàng)新療法的需求從未像現(xiàn)在這樣大，尤其是在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域。伴隨大量轟動(dòng)一時(shí)的生物制劑將于2019年-2025年專(zhuān)利到期，品牌/原研產(chǎn)品不斷上升的成本，令全行業(yè)看到了臨床替代的機(jī)會(huì)。“綜合上述因素，到2022年中國(guó)生物類(lèi)似藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到150億元，到2030年將達(dá)到約500億元。是時(shí)候系好安全帶、腳踩油門(mén)，踏上生物類(lèi)似藥的快車(chē)道了。”

       IDG和白橡樹(shù)咨詢(xún)聯(lián)合發(fā)布的《EXECUTIVE INSIGHTS：BIOSIMILARS IN CHINA》報(bào)告顯示：2013年-2017年，NMPA批準(zhǔn)的生物制劑NDAs從6個(gè)增加到29個(gè)，生物制劑INDs從78個(gè)增加到227個(gè)（腫瘤候選藥物占總數(shù)的42%）。復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗是中國(guó)批準(zhǔn)的第一個(gè)生物類(lèi)似藥物，國(guó)內(nèi)企業(yè)處在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床階段的生物類(lèi)似藥研發(fā)管線產(chǎn)品已經(jīng)相當(dāng)廣泛，僅以貝伐珠單抗為例，至少有9家中國(guó)制造商處于研發(fā)后期階段（Ⅲ期臨床或NDA）。

       附件>>>

       生物類(lèi)似藥研發(fā)相關(guān)問(wèn)題問(wèn)與答

       自2015年2月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》以來(lái)，截至目前國(guó)內(nèi)已有多個(gè)治療用生物制品按生物類(lèi)似藥申報(bào)，并已有產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市。隨著國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥研發(fā)的不斷深入，相關(guān)研究單位通過(guò)溝通交流咨詢(xún)的生物類(lèi)似藥相關(guān)技術(shù)問(wèn)題也顯著增多。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)梳理，現(xiàn)就比較集中和普遍的問(wèn)題以及我們當(dāng)前的考慮總結(jié)如下：

       生物類(lèi)似藥的適用范圍？

       答：適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。建議使用與參照藥類(lèi)似的宿主細(xì)胞和表達(dá)體系，因?yàn)椴煌募?xì)胞類(lèi)型會(huì)影響翻譯后修飾的模式，如糖基化等。

       如果使用不同于參照藥的表達(dá)體系，需進(jìn)行充分的藥學(xué)比對(duì)研究證明所表達(dá)的蛋白具有相同的氨基酸序列、相當(dāng)?shù)母呒?jí)結(jié)構(gòu)和翻譯后修飾以及生物學(xué)活性；如果生物類(lèi)似藥候選藥與參照藥進(jìn)行藥學(xué)比較后，發(fā)現(xiàn)二者之間翻譯后修飾程度和類(lèi)型上有差異，還須對(duì)安全性和有效性潛在的影響進(jìn)行論證。如果候選藥采用新的表達(dá)系統(tǒng)，通常會(huì)增加糖基化模式的差異和新的工藝相關(guān)雜質(zhì)，還應(yīng)考慮對(duì)臨床免疫原性的影響問(wèn)題。

       生物類(lèi)似藥的整體研發(fā)策略？

       答：類(lèi)似藥研發(fā)的總體思路是以比對(duì)試驗(yàn)證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。應(yīng)采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段開(kāi)展藥學(xué)、非臨床、臨床比對(duì)試驗(yàn)。

       完成前期藥學(xué)和非臨床比對(duì)研究后，建議申辦方與中心開(kāi)展pre-IND溝通交流，明確后續(xù)的研究?jī)?nèi)容和研究設(shè)計(jì)。建議臨床研究階段應(yīng)先進(jìn)行PK比對(duì)研究，在完成PK研究后建議與中心進(jìn)行溝通交流，經(jīng)初步評(píng)估具有PK等效性后，再開(kāi)展頭對(duì)頭的療效和安全性比對(duì)研究。

       參照藥的選擇和來(lái)源？

       答：參照藥應(yīng)選擇在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的原研藥，研發(fā)過(guò)程中各階段所使用的參照藥，應(yīng)盡可能使用相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品。

       對(duì)不能通過(guò)商業(yè)途徑在國(guó)內(nèi)獲得的，可以考慮其他合適的途徑，但應(yīng)增加不同來(lái)源參照藥的橋接比對(duì)研究或提供不同來(lái)源參照藥之間可比的證據(jù)，同時(shí)關(guān)注原液的來(lái)源。

       申請(qǐng)人應(yīng)盡可能選擇已在我國(guó)獲批進(jìn)口注冊(cè)或臨床試驗(yàn)的原研藥作為生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)用參照藥。為保護(hù)受試者安全，對(duì)申請(qǐng)人擬選擇與在我國(guó)獲批進(jìn)口注冊(cè)或臨床試驗(yàn)產(chǎn)地不一致的同一企業(yè)的原研藥品作為參照藥的，在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，應(yīng)提供不同產(chǎn)地原研藥之間可比的證據(jù)或按照我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)關(guān)于生物類(lèi)似藥研究與評(píng)價(jià)的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，開(kāi)展不同產(chǎn)地原研藥品的比對(duì)研究并證明二者可比后，以補(bǔ)充申請(qǐng)方式提交國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心。待國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心審評(píng)認(rèn)可后，申請(qǐng)人方可將未獲批產(chǎn)地的原研藥用于臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人在研發(fā)的各個(gè)階段開(kāi)展相似性比較研究所選擇的參照藥應(yīng)為同一產(chǎn)地產(chǎn)品。

       免疫原性比對(duì)試驗(yàn)的一般考慮？

       答：建議申辦方在所有臨床研究（包括人體PK或PD研究）中收集全部受試者免疫原性的數(shù)據(jù)。

       根據(jù)不同產(chǎn)品的免疫原性特征設(shè)定合理的取樣時(shí)間點(diǎn)和隨訪期限，需考慮療程的持續(xù)時(shí)間、制劑藥代動(dòng)力學(xué)特征以及體液免疫反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間等因素。建議結(jié)合具體品種與CDE進(jìn)行討論。

       生物類(lèi)似藥和參照藥間任何的免疫應(yīng)答差異都應(yīng)引起重視，并結(jié)合具體情況分析導(dǎo)致差異的原因、對(duì)有效性及安全性的影響等。

       如何確定生物類(lèi)似藥臨床比對(duì)研究的等效性界值？

       答：生物類(lèi)似藥臨床療效比較研究中，需要合理選擇比值或差值作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的效應(yīng)量。等效性界值一般基于原研產(chǎn)品療效的置信區(qū)間進(jìn)行估算，并結(jié)合臨床意義進(jìn)行確定。原研產(chǎn)品的療效通常依據(jù)于原研產(chǎn)品與標(biāo)準(zhǔn)治療（或安慰劑）隨機(jī)對(duì)照優(yōu)效性研究的Meta分析結(jié)果。納入Meta分析文獻(xiàn)的選擇、分析結(jié)果的利用等需要綜合考慮目標(biāo)適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐、種族差異、樣本量可行性等因素。

       生物類(lèi)似藥適應(yīng)證的外推需考慮那些方面？

       答：參照藥已在國(guó)內(nèi)獲批多個(gè)適應(yīng)癥的，如果候選藥通過(guò)比對(duì)研究證實(shí)了與參照藥臨床相似，可以考慮外推至參照藥的其他適應(yīng)癥。適應(yīng)癥外推需根據(jù)品種特點(diǎn)和相似性研究數(shù)據(jù)的充分性個(gè)案化考慮。

       外推的適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)是臨床相關(guān)的病理機(jī)制和/或有關(guān)受體相同，且作用機(jī)理以及靶點(diǎn)相同的；臨床比對(duì)試驗(yàn)中，選擇了合適的適應(yīng)癥，并對(duì)外推適應(yīng)癥的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分的評(píng)估。

       申請(qǐng)人須提供充分的科學(xué)證據(jù)以支持適應(yīng)癥外推的申請(qǐng)。

       與參照藥進(jìn)口說(shuō)明書(shū)相比，生物類(lèi)似藥說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)的注意事項(xiàng)？

       答：生物類(lèi)似藥說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)應(yīng)當(dāng)以不影響臨床使用和有利于上市后安全性監(jiān)測(cè)為基本考慮。

       目前，建議在說(shuō)明書(shū)首頁(yè)頁(yè)眉添加，例如：“類(lèi)似藥商品名（XYZ單抗）是參照藥商品名（XYZ單抗）的生物類(lèi)似藥”；首頁(yè)頁(yè)腳添加生物類(lèi)似藥的定義：“生物類(lèi)似藥是指支持此生物制品獲得上市批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)已證明該生物制品與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的參照藥高度相似，并且沒(méi)有臨床意義上的差異。本品說(shuō)明書(shū)與原研產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)保持一致。”

       生物類(lèi)似藥說(shuō)明書(shū)中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)體現(xiàn)有效性和安全性，而不是體現(xiàn)相似性。生物類(lèi)似藥說(shuō)明書(shū)中名稱(chēng)的使用需注意參照藥商品名、類(lèi)似藥商品名與通用名的差別。在引用參照藥臨床研究數(shù)據(jù)時(shí)，建議使用參照藥的通用名而非商品名。