在諸多與癌癥相關(guān)的基因里，TP53是目前研究得最為透徹的基因之一，以抑癌作用而聞名。它就像一個“哨兵”一樣監(jiān)控細(xì)胞內(nèi)的異常活動，感知細(xì)胞的壓力或損傷，并相應(yīng)地阻止異常細(xì)胞分裂或令異常細(xì)胞“自刎”，從而阻止受損細(xì)胞繁殖。而TP53編碼的p53蛋白具有抑癌作用，被譽為“人類基因組的守護者”。
當(dāng)TP53這樣重要的角色發(fā)生突變時，除了一個重要的細(xì)胞安全機制失守外，還會促進癌癥的發(fā)生。了解其突變的過程對于阻止癌癥的發(fā)生以及開發(fā)更有效的治療手段都有著非常重要的意義。
近日，美國貝勒醫(yī)學(xué)院發(fā)表在《Cell Reports》雜志上的一項研究，揭示了TP53基因是如何發(fā)生突變的，以及這些突變對臨床前景診斷的作用。
超大樣本量
貝勒醫(yī)學(xué)院的分子病毒學(xué)及微生物學(xué)教授Larry Donehower領(lǐng)導(dǎo)的研究小組研究了來自癌癥基因圖譜（TCGA）報告的32種不同癌癥的10,225名患者樣本，并將它們與巴黎索邦大學(xué)的分子生物學(xué)教授Thierry Soussi過去三十多年收集、構(gòu)建的突變數(shù)據(jù)庫中的另外80,000個突變進行對比分析。
研究小組發(fā)現(xiàn)，在所有被研究的癌癥類型中，生存率比較低的癌癥患者中TP53突變更為頻繁。但研究人員也找到了一種更準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后的方法。
Donehower教授說：“我們在突變的TP53腫瘤中發(fā)現(xiàn)了四個上調(diào)基因，它們的表達與患者的預(yù)后有關(guān)。如果這四種基因的表達水平很高，那么患者預(yù)后有可能更差；相反，如果患者的這些基因表達非常低，患者就有可能活得更長，預(yù)后也更好。通過這些基因的表達能夠讓醫(yī)生更好的了解患者的未來，而不僅僅是參考患者的TP53是否突變。”
91%的缺失模式
在染色體水平上，研究小組發(fā)現(xiàn)TP53基因丟失有一個明顯的模式。超過91%的TP53突變型癌癥表現(xiàn)出第二等位基因突變丟失，該種丟失是由于突變、染色體缺失或基因復(fù)制造成的。不過，基因復(fù)制的發(fā)生率比以前認(rèn)為的要高得多。
研究還表明，TP53突變與基因組不穩(wěn)定性密切相關(guān)，提示正常蛋白在監(jiān)測染色體完整性方面的作用。在大多數(shù)TP53突變型腫瘤中，癌基因擴增增加以及抑癌基因深度缺失。TP53突變的腫瘤在RNA、miRNA和蛋白表達模式上與非突變的腫瘤不同，突變的TP53腫瘤表現(xiàn)為細(xì)胞周期進展基因和蛋白的表達增強。另外，突變的TP53 RNA表達特征與11種癌癥類型的存活率降低有顯著相關(guān)性。因此，TP53突變對腫瘤細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)、表達和臨床前景具有深遠(yuǎn)的影響。
結(jié)語
雖然關(guān)于TP53的研究有很多，但這是第一次使用五種不同的數(shù)據(jù)收集方法來檢測如此大量的腫瘤和癌癥類型。Donehower表示，這項研究的規(guī)模使他的團隊能夠注意到大樣本帶來的模式和相關(guān)性，而在較小的樣本中可能并不明顯。
“大多數(shù)關(guān)于TP53的研究都集中在一種癌癥類型上。觀察32種不同的癌癥類型，你會發(fā)現(xiàn)無論哪種癌癥類型，某些模式都是成立的。”
該研究的共同作者、貝勒醫(yī)學(xué)院萊斯特和蘇·史密斯乳腺中心癌癥基因組學(xué)主任David Wheeler博士說：“這項研究的結(jié)果可能為因該基因缺失而受影響的癌癥治療開啟新大門。因為TP53是癌癥預(yù)防中重要的‘哨兵’之一，我們對該基因了解得越多，就越能理解癌癥的基本生物學(xué)，也能開發(fā)更好的治療方式。”
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