由著名學(xué)者張鋒博士創(chuàng)建的Editas Medicine和艾爾建（Allergan）聯(lián)合宣布，名為Brilliance的1/2期臨床試驗(yàn)開(kāi)始進(jìn)行患者注冊(cè)。這一臨床試驗(yàn)旨在檢驗(yàn)基于CRISPR的基因編輯療法AGN-151587，在治療Leber先天性黑朦10（LCA10）患者時(shí)的安全性、耐受性和療效。新聞稿指出，這是世界上第一項(xiàng)CRISPR基因編輯在人體內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

       AGN-151587（EDIT-101）是一款基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法，它將編碼Cas9的基因和兩個(gè)指導(dǎo)RNA（gRNA ）裝載進(jìn)AAV5病毒載體。AGN-151587將通過(guò)視網(wǎng)膜下注射直接注射到患者感光細(xì)胞附近，將基因編輯系統(tǒng)遞送到感光細(xì)胞中。當(dāng)感光細(xì)胞表達(dá)基因編輯系統(tǒng)時(shí)，gRNA指導(dǎo)的基因編輯可以消除或逆轉(zhuǎn)CEP290基因上致病的IVS26突變，從而改善感光細(xì)胞功能，為患者帶來(lái)臨床益處。

       開(kāi)放標(biāo)簽的Brilliance臨床試驗(yàn)計(jì)劃注冊(cè)約18名患者，入組患者將包括成年和兒科（3-17歲）患者。他們的一只眼睛將接受一劑AGN-151587的視網(wǎng)膜下注射。入組患者可能被分為5個(gè)隊(duì)列，接受3種不同劑量的基因編輯療法。第一例患者給藥預(yù)計(jì)在今年下半年完成。

       “阻擊”精氨酸血癥！創(chuàng)新酶替代療法獲得FDA突破性療法認(rèn)定

       Aeglea BioTherapeutics公司宣布，美國(guó)FDA已授予其在研療法pegzilarginase突破性療法認(rèn)定，用于治療精氨酸酶缺乏癥（ARG1-D）。FDA的突破性療法認(rèn)定旨在加快創(chuàng)新療法的研發(fā)和審評(píng)速度。

       Pegzilarginase是一種增強(qiáng)型的人體精氨酸酶，可促進(jìn)體內(nèi)精氨酸代謝。這種酶替代療法能夠降低患者血液內(nèi)的精氨酸水平，達(dá)到治療的效果。

       1/2期臨床試驗(yàn)及2期開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，pegzilarginase給藥后患者的血液精氨酸水平降低并維持穩(wěn)定。目前，Aeglea公司正準(zhǔn)備開(kāi)展關(guān)鍵性的3期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)旨在對(duì)比pegzilarginase治療與安慰劑治療的效果。

       三陰性乳腺癌走向“末日”？默沙東Keytruda組合療法3期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)

       默沙東（MSD）宣布，Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合化療，在治療三陰性乳腺癌（TNBC）的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到病理完全緩解（pCR）的主要終點(diǎn)。Keytruda是首個(gè)作為三陰性乳腺癌新輔助療法獲得pCR率統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善的抗PD-1 療法，無(wú)論 PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何。

       這項(xiàng)名為KEYNOTE-522的3期臨床試驗(yàn)研究了默沙東抗PD-1單抗Keytruda聯(lián)合化療，作為三陰性乳腺癌的新輔助/輔助療法的新輔助部分中，達(dá)到了雙重主要終點(diǎn)之一pCR 。基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì) (DMC) 進(jìn)行的中期分析，無(wú)論 PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，Keytruda聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比，pCR 率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。病理學(xué)完全緩解（pCR ）定義為在完成新輔助治療和確定性手術(shù)后分析的組織樣本中缺乏所有癌癥體征。默沙東表示，將與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通這次試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并且在即將到來(lái)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布研究結(jié)果。

       1+1>2！輝瑞普強(qiáng)與邁蘭宣布合并

       邁蘭（Mylan）公司和輝瑞（Pfizer）公司宣布達(dá)成一項(xiàng)最終協(xié)議，邁蘭公司將與輝瑞旗下專注于非專利品牌和仿制藥業(yè)務(wù)的輝瑞普強(qiáng)（Upjohn）公司合并，創(chuàng)建一家新的全球性醫(yī)藥公司，致力于造福全世界患者。

       新公司將通過(guò)合并兩項(xiàng)高度互補(bǔ)的業(yè)務(wù)，改變并加速提高滿足患者需求的能力，并在超過(guò)165個(gè)市場(chǎng)中擴(kuò)大其能力。 邁蘭在許多地區(qū)為關(guān)鍵性治療領(lǐng)域帶來(lái)了多樣化的產(chǎn)品組合，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、**、傳染病和心血管疾病，以及一個(gè)強(qiáng)大的藥物管線、高質(zhì)量的制造能力和卓越的供應(yīng)鏈。 輝瑞普強(qiáng)則帶來(lái)了值得信賴的標(biāo)志性品牌藥物，如立普妥（阿托伐他汀鈣，atorvastatin calcium）、西樂(lè)葆（塞來(lái)昔布，celecoxib）和偉哥（西地那非，sildenafil），并擁有成熟的推廣能力，包括在中國(guó)和其他新興市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)地位。

       這一合并將推動(dòng)處方藥、復(fù)雜仿制藥、非處方藥和生物仿制藥等產(chǎn)品可持續(xù)、多樣化和差異化的發(fā)展，并輔以推廣和監(jiān)管專業(yè)知識(shí)、成熟的基礎(chǔ)設(shè)施、一流的研發(fā)能力以及高質(zhì)量的制造和供應(yīng)鏈支持。

       每月吃一粒！蓋茨基金會(huì)投資開(kāi)發(fā)“超長(zhǎng)效”避孕藥

       專注于開(kāi)發(fā)超長(zhǎng)效緩釋技術(shù)的Lyndra Therapeutics宣布，它獲得來(lái)自比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)（Bill & Melinda Gates Foundation）的1300萬(wàn)美元研發(fā)基金，開(kāi)發(fā)一款只需一個(gè)月服用一次的“超長(zhǎng)效“避孕藥，從而為女性提供非侵入性的便捷計(jì)劃生育選擇。

       Lyndra公司的技術(shù)源于羅伯特·蘭格（Robert Langer）博士與麻省理工學(xué)院（MIT）實(shí)驗(yàn)室的研究成果。Lyndra的技術(shù)平臺(tái)旨在研發(fā)緩釋時(shí)間為一周，甚至數(shù)周之久的藥物緩釋技術(shù)。長(zhǎng)效緩釋藥物可以大大提高患者的服藥依從性，同時(shí)減少患者和護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)。這一技術(shù)平臺(tái)通過(guò)使用一種星型的膠囊來(lái)包裹一種或多種有效成分，該膠囊在進(jìn)入胃部后再開(kāi)啟緩釋模式，能在胃部停留數(shù)天，乃至數(shù)周之久，最后被預(yù)先設(shè)定的方式降解，隨后安全地排出消化道。Lyndra的技術(shù)可以提升藥物在胃腸道的吸附性和藥效的持久性，這有利于解決藥物吸收性不夠好等難題，也能一定程度上減輕因?yàn)樗幬镌谖改c道濃度變化引起的副作用。

       Lyndra每周一次的藥物管線包括用于治療阿茲海默病、**類疾病、器官移植排斥、阿 片類藥物使用障礙、HIV等疾病的藥物。其兩周一次的藥物管線專注于控制瘧疾的傳播，而每月一次的藥物管線主要包括口服避孕藥。

       晚期乳腺癌患者的新希望！禮來(lái)CDK4/6抑制劑3期結(jié)果積極

       禮來(lái)（Eli Lilly and Company）公司宣布，CDK4/6抑制劑Verzenio（abemaciclib）在治療HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的3期臨床試驗(yàn)中，顯著延長(zhǎng)患者總生存期。

       Verzenio是一款CDK4/6抑制劑。CDK4/6通過(guò)與D-細(xì)胞周期蛋白（cyclin）結(jié)合被激活。在ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系中，細(xì)胞周期蛋白D1和CDK4/6能夠促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，以及細(xì)胞周期進(jìn)展和細(xì)胞增殖。

       在名為MONARCH 2的隨機(jī)雙盲，含安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)中，669名HR陽(yáng)性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受了Verzenio+fulvestrant或安慰劑+fulvestrant的治療。這些患者的癌癥在接受過(guò)內(nèi)分泌治療后繼續(xù)進(jìn)展。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期，關(guān)鍵性次要終點(diǎn)為客觀緩解率、總生存期，以及緩解持續(xù)時(shí)間。

       預(yù)定的中期分析表明，Verzenio+fulvestrant達(dá)到了總生存期的關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。禮來(lái)公司將向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交這些數(shù)據(jù)，并且在今年晚些時(shí)候召開(kāi)的學(xué)術(shù)會(huì)議上公布數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)。

       第21項(xiàng)適應(yīng)癥！Keytruda成首個(gè)晚期食管癌PD-1單抗療法

       默沙東（MSD）公司宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)該公司的重磅PD-1抑制劑Keytruda，作為單藥療法，治療復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者（ESCC）。這些患者的腫瘤表達(dá)PD-L1（CPS≥10），而且在接受過(guò)一種或多種前期系統(tǒng)治療后疾病繼續(xù)進(jìn)展。值得注意的是，這是第一款獲批治療這一類患者的抗PD-1療法。

       Keytruda是默沙東開(kāi)發(fā)的人源化抗PD-1單抗療法。它通過(guò)阻斷PD-1受體與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，提高身體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和殺傷癌細(xì)胞的能力。自2014年首度獲批治療晚期黑色素瘤以來(lái)，已經(jīng)獲批治療肺癌、頭頸癌、胃癌、肝細(xì)胞癌等20多項(xiàng)適應(yīng)癥。在中國(guó)，它也已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療黑色素瘤和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

       這一批準(zhǔn)是基于名為KEYNOTE-181和KEYNOTE-180的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在開(kāi)放標(biāo)簽，含活性對(duì)照的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-181中，628名復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者接受了Keytruda或者化療的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，在腫瘤表達(dá)PD-L1（CPS≥10）的ESCC患者中，Keytruda組的中位總生存期（OS）為10.3個(gè)月，化療組這一數(shù)值為6.7個(gè)月（HR=0.64，95% CI: 0.46, 0.90）。Keytruda組的客觀緩解率（ORR）為22%，完全緩解率（CRR）為5%，化療組的數(shù)值分別為7%和1%。Keytruda組的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為9.3個(gè)月，化療組為7.7個(gè)月。

       在名為KEYNOTE-180的非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽2期臨床試驗(yàn)中，121名至少接受過(guò)兩種前期系統(tǒng)療法的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者接受了Keytruda的治療。在腫瘤表達(dá)PD-L1的ESCC患者中，ORR為20%。

       一箭雙雕！安進(jìn)KRAS抑制劑臨床試驗(yàn)表現(xiàn)佳

       安進(jìn)（Amgen）公司在2019年第二季度財(cái)報(bào)的電話會(huì)議上公布了該公司的KRAS G12C抑制劑AMG 510的最新研發(fā)進(jìn)展。最新試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，AMG 510不但能夠在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中產(chǎn)生療效，也能為結(jié)直腸癌（CRC）患者和闌尾癌（appendiceal cancer）患者帶來(lái)部分緩解。基于這些積極結(jié)果，該公司計(jì)劃迅速推動(dòng)AMG 510的開(kāi)發(fā)，在今年啟動(dòng)支持監(jiān)管申請(qǐng)的潛在注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。

       在今年6月的ASCO年會(huì)上，安進(jìn)公司首次公布了KRAS G12C抑制劑AMG 510的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。所有參與試驗(yàn)的患者都攜帶KRAS G12C突變，并且已經(jīng)接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)療法的治療。在10名可評(píng)估的NSCLC患者中，緩解率達(dá)到50%，疾病控制率達(dá)到90%。然而，當(dāng)時(shí)的數(shù)據(jù)顯示AMG 510只能讓結(jié)直腸癌患者疾病穩(wěn)定，而未能顯著縮小腫瘤的大小。

       最新的數(shù)據(jù)表明，接受AMG 510治療的一名結(jié)直腸癌和一名闌尾癌患者達(dá)到RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)下的臨床緩解。這兩名患者接受的AMG 510劑量為960 mg，是劑量遞增試驗(yàn)中的藥物劑量。安進(jìn)公司研發(fā)執(zhí)行副總裁David Reese博士表示，AMG 510在試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。今后的臨床試驗(yàn)將使用960 mg的用藥劑量，并可能探索960 mg以上的用藥劑量。

       “顫抖”的黑色素瘤！Opdivo/IL-2激動(dòng)劑組合獲FDA突破性療法認(rèn)定

       Nektar Therapeutics和百時(shí)美施貴寶（BMS）聯(lián)合宣布，美國(guó)FDA授予Nektar公司在研療法bempegaldesleukin（NKTR-214）和BMS的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）構(gòu)成的組合療法突破性療法認(rèn)定，治療初治無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。Bempegaldesleukin是一種IL-2信號(hào)通路激動(dòng)劑，它傾向與CD122受體結(jié)合。FDA的突破性療法認(rèn)定代表著這一靶向IL-2信號(hào)通路的激動(dòng)劑在增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效方面的一個(gè)重要突破。

       在今年ASCO年會(huì)上公布的最新試驗(yàn)結(jié)果表明，在治療初治無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的 1/2期臨床試驗(yàn)PIVOT-02中，bempegaldesleukin與Opdivo構(gòu)成的組合療法達(dá)到53%的客觀緩解率（ORR）。更為重要的是，在中位隨訪時(shí)間為12.7個(gè)月時(shí)，完全緩解率達(dá)到34%，而且隨著隨訪時(shí)間的增加，獲得完全緩解的患者比例也不斷增加。這意味著在出現(xiàn)緩解的患者中，bempegaldesleukin+Opdivo組合療法帶來(lái)的緩解程度不斷加深。在讓患者達(dá)到完全緩解方面，這一組合療法的療效可能優(yōu)于其他現(xiàn)有組合療法?；谶@些積極結(jié)果，F(xiàn)DA授予了這一組合療法突破性療法認(rèn)定。

       首款獲批CSF1R抑制劑！FDA為第一三共抗癌療法“開(kāi)綠燈”

       美國(guó)FDA宣布，批準(zhǔn)第一三共（Daiichi Sankyo）公司開(kāi)發(fā)的集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑Turalio （pexidartinib）上市，用于治療癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）成人患者。這些患者的疾病造成嚴(yán)重功能性限制，而且無(wú)法通過(guò)手術(shù)改善疾病癥狀。值得一提的是，pexidartinib是治療TGCT的第一個(gè)也是唯一的獲批療法。

       Pexidartinib是一款創(chuàng)新口服CSF1R小分子抑制劑。CSF1R介導(dǎo)的信號(hào)通路是驅(qū)動(dòng)滑膜中異常細(xì)胞增生的主要因素。Pexidartinib同時(shí)也會(huì)抑制c-kit和FLT3-ITD的活性。它曾經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。

       除了在TGCT中的作用以外，CSF1R介導(dǎo)的信號(hào)通路在單核吞噬細(xì)胞（尤其是巨噬細(xì)胞）的分化和生存方面也具有重要作用。在腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞能夠通過(guò)抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)血管生成等途徑促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。Pexidartinib可以抑制巨噬細(xì)胞的發(fā)育，因此還在臨床試驗(yàn)中被用于治療黑色素瘤、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤等其他癌癥類型。