提起幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp），大家可能就會聯(lián)想到胃癌。胃癌是全球第三大癌癥死亡原因。2018年最新癌癥數(shù)據(jù)表明，我國的胃癌發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤第二位，新發(fā)病例及死亡病例數(shù)分別占全球總數(shù)的44.1%和49.8%。
Hp感染是引發(fā)胃腺癌的主要原因。令人不安的是，我國Hp感染率已高達56%。
目前根除Hp的方法主要有鉍劑四聯(lián)方案、抗菌藥聯(lián)用方案等，但它們都有一定的局限性和弊端。
前段時間，來自范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種癌癥化學(xué)預(yù)防劑α-二氟甲基鳥氨酸（DFMO）可誘導(dǎo)Hp氧化應(yīng)激并導(dǎo)致其基因組改變，減弱其**，從而降低胃癌發(fā)生率。相關(guān)研究成果于3月12日發(fā)表在《美國科學(xué)院院報》上[1]。
“Hp已經(jīng)與人類共同進化了至少6萬年，甚至更長時間，試圖通過廣泛使用抗生素消除Hp感染來預(yù)防胃癌并不一定是個好主意，”文章的通訊作者Keith Wilson說，“我們的研究表明，也許可以在不消除這種細菌的情況下，降低它們的**。對于消除感染，這是一種不尋常的思考方式，但這可能是一種有趣的策略。”
Wilson團隊先前將一種與細胞生長相關(guān)化合物“多胺”的產(chǎn)生與Hp感染動物模型中的胃癌發(fā)展聯(lián)系起來。他們證明，鳥氨酸脫羧酶在胃粘膜中的表達是Hp感染先天免疫反應(yīng)的一個重要標(biāo)志。這種酶產(chǎn)生調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)的多胺，并與DNA損傷的產(chǎn)生有關(guān)。在動物模型中，DFMO治療可抑制該酶，從而預(yù)防胃癌發(fā)生。
在此背景下，考慮到90%的非賁門胃腺癌是由Hp感染引起的，Wilson團隊研究了DFMO對Hp**的潛在影響。
他們在Hp感染的蒙古沙土鼠中觀察到浸潤性腺癌，其腺體穿過肌層粘膜進入粘膜下層。而DFMO 處理的沙土鼠僅表現(xiàn)出低度發(fā)育異常。
具體數(shù)據(jù)顯示，未治療組87.5%的感染Hp沙土鼠中能觀察到浸潤性腺癌。而DFMO治療使胃腺癌的發(fā)病率顯著降低到46.7%。
由于Hp可通過大量的毒力因子直接損傷胃上皮，為了進一步探索DFMO的作用機制，文章第一作者Johanna Sierra博士從DFMO處理（或未處理）的受感染沙土鼠身上采集了Hp，并通過體外試驗評估了一種主要的Hp毒力因子的活性，這種毒力因子被稱為細胞毒素相關(guān)基因A（cytotoxin-associated gene A, CagA）。
CagA能被Hp的Ⅳ型分泌系統(tǒng)（T4SS）轉(zhuǎn)運到胃上皮細胞并激活致癌信號通路。T4SS的主要成分是 CagY 蛋白，由cagY基因編碼，該基因顯示了大量的DNA重復(fù)序列，使之易于重排。cagY基因重排會導(dǎo)致T4SS功能的改變，從而影響CagA轉(zhuǎn)運。
Sierra說：“我們注意到，來自DFMO處理動物的菌株將這種毒力因子轉(zhuǎn)移到上皮細胞的能力顯著降低。”
具體來說，通過對cagY基因的PCR和限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）分析，研究人員發(fā)現(xiàn)從未處理沙土鼠中采集的菌株沒有出現(xiàn)cagY基因重排，而從DFMO處理沙土鼠中采集的35.7%的菌株表現(xiàn)出cagY基因重排。
因此，與未經(jīng)處理沙土鼠的Hp相比，DFMO處理的沙土鼠，其Hp轉(zhuǎn)運CagA的能力顯著降低。
隨后，研究人員通過進一步實驗，驗證了DFMO誘導(dǎo)的cagY基因重排消除了Hp的毒力和致癌潛能。具體表現(xiàn)為：感染DFMO處理Hp的細胞中CXCL8分泌顯著降低；DFMO處理菌株中的CagA轉(zhuǎn)運消除；感染DFMO處理Hp的沙土鼠的炎癥/免疫反應(yīng)減弱。此外，他們還發(fā)現(xiàn)DFMO能誘導(dǎo)Hp氧化DNA損傷。
Hp的DNA氧化與其基因組可塑性有關(guān)，而廣泛的基因組可塑性是Hp在胃粘膜中堅持?jǐn)?shù)十年的重要能力特征。這使得Hp在存活和毒力之間產(chǎn)生了平衡，而DFMO可以被認為是一種破壞該平衡的工具。
總結(jié)來說，該研究證明，DFMO可通過誘導(dǎo)cagY基因重排，阻斷CagA介導(dǎo)的胃癌發(fā)生。另外，除了改變cagY基因，DFMO可能也改變編碼炎癥和致癌細菌因子的其他基因。
下一步，研究人員預(yù)計將在未來幾年內(nèi)對DFMO在人類臨床試驗中的作用進行研究。由于DFMO還能通過抑制宿主鳥氨酸脫羧酶來阻止Hp誘導(dǎo)的癌癥發(fā)展，因此它似乎是一種很有前途的阻止Hp誘發(fā)胃癌的化學(xué)預(yù)防劑。
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