自2017年原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，2018年3月首個CAR-T產(chǎn)品的IND申請獲批以來，中國的細胞治療產(chǎn)品的開發(fā)與申報可以說進入了全新的階段。

       據(jù)藥品審評中心（CDE）生物制品臨床部部長高晨燕在近日天津舉辦的中國腫瘤免疫治療會議上介紹，截至目前，CDE已經(jīng)受理49個細胞治療的IND申報。其中CAR-T產(chǎn)品32個，干細胞產(chǎn)品8個。獲得臨床許可的為19個，其中CAR-T 產(chǎn)品13個，TCR-T產(chǎn)品1個，干細胞產(chǎn)品3個，其他細胞產(chǎn)品2個。

       細胞治療領(lǐng)域的發(fā)展如此快速，在產(chǎn)品的開發(fā)、申報與評價上難免面臨著一些挑戰(zhàn)。來自CDE的多位資深審評專家在大會上結(jié)合近兩年來受理的細胞治療申報的具體情況，從藥學(xué)、臨床前、臨床等多方面、全方位解讀一些常見的共性問題、注意事項與更規(guī)范的臨床試驗方案。其中，全程質(zhì)量管理、風(fēng)險控制、思路轉(zhuǎn)變與有效的溝通交流是關(guān)鍵。

       兩大差異與必要的門檻

       有關(guān)目前中國細胞治療產(chǎn)品的申報情況，有兩大差異已經(jīng)引起了藥監(jiān)部門的關(guān)注。

       一是以藥物路徑申報臨床試驗（IND）與Clinicaltrials.gov上登記差異很大，在Clinicaltrials.gov上搜索，中國有210個臨床試驗注冊，美國為116個，而如前介紹，真正按照藥物IND申報的為49個；第二是IND申請與獲得批準(zhǔn)的差異。據(jù)高晨燕部長介紹，除了正在審評和待申請人補充資料外，18個受理號被暫停臨床試驗，6個主動撤回。獲批與暫停的比例接近1比1。

       談到IND申報數(shù)量與Clinicaltrials.gov上登記數(shù)量的差異，高晨燕表示，由研究者發(fā)起、醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)的臨床試驗占有的比例很大。針對IND申報數(shù)量少，有人認為是按藥品申報門檻較高，導(dǎo)致企業(yè)不敢來報，批準(zhǔn)數(shù)量也較少。

       “對于任何在人體進行的臨床試驗，都會有一定的門檻。我們設(shè)置門檻的目的就是要保證受試者的安全，保證細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量。細胞治療產(chǎn)品有一個明確的體外處理過程，而最終產(chǎn)品又不能通過終端滅菌、過濾等方法來控制，因此生產(chǎn)過程的控制非常重要。目前在醫(yī)院制劑中，大輸液用的葡萄糖注射液、生理鹽水注射液都被禁止在醫(yī)院制備，相比之下細胞治療產(chǎn)品的制備過程風(fēng)險更高，無法僅通過最終產(chǎn)品進行控制，所以在細胞制備、生產(chǎn)和應(yīng)用上必須要有門檻。我們希望細胞治療產(chǎn)品的臨床試驗應(yīng)該首先能夠保證受試者安全，不要增加除細胞特性以外的額外風(fēng)險。”

       而一半的IND申報暫時未獲批準(zhǔn)，其中95%的原因是藥學(xué)研究方面存在問題，藥理毒理則占20%，臨床試驗方案則均存在或多或少的問題，雖然不會直接導(dǎo)致申請駁回。

       對于批準(zhǔn)臨床試驗門檻高的質(zhì)疑，高晨燕特別回應(yīng)，藥監(jiān)局的技術(shù)審評是基于臨床試驗方案的評價，根據(jù)目標(biāo)受試者的情況，評價細胞治療產(chǎn)品可能給受試者帶來的風(fēng)險，制定階段性的要求，不會按上市的標(biāo)準(zhǔn)評價IND申請。階段性要求中，最重要的還是保證受試者在臨床試驗中的安全。

       全程質(zhì)量控制，可執(zhí)行的風(fēng)險把控

       事實上，細胞治療的高風(fēng)險性，讓質(zhì)量的全程控制與風(fēng)險的嚴(yán)格把控成為藥監(jiān)部門考察的重中之重。

       CDE生物制品藥學(xué)部一位審評員表示，曾有很多企業(yè)提問，國外已經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能不能拿來直接用。答案是不行的。

       因為質(zhì)量控制是一個整體，一個系統(tǒng)。產(chǎn)品的質(zhì)量控制不僅是最終產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)，還包括生產(chǎn)過程中的控制、放行檢測控制以及臨床使用前的質(zhì)量核準(zhǔn)。國外已上市產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中可能進行了較為全面的生產(chǎn)過程控制，所以放行標(biāo)準(zhǔn)是可以進行一些簡化，而其他企業(yè)產(chǎn)品在過程中可能缺乏全面合理的過程控制的情況下，簡單的仿照標(biāo)準(zhǔn)是不合理的。

       而細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量研究和工藝控制水平等，也會影響細胞治療的臨床療效和安全性。例如，據(jù)CDE觀察，在部分CAR-T細胞產(chǎn)品的非注冊臨床研究中，個別患者回輸后當(dāng)天即出現(xiàn)高熱、感染，甚至繼發(fā)呼吸加快、血壓下降、器官功能障礙等休克表現(xiàn)，不良事件的發(fā)生規(guī)律和實驗室檢查指標(biāo)與細胞因子釋放綜合征等CAR-T細胞治療的常見不良反應(yīng)有明顯區(qū)別。由于細胞放行檢查記錄缺失，無法排除細胞質(zhì)量不達標(biāo)準(zhǔn)的可能，增加了細胞回輸后不良事件原因的分析難度。

       CDE生物制品臨床部審評員高建超指出，良好的細胞質(zhì)量控制是開展臨床試驗的基本前提。在開展注冊臨床試驗時，必須在確保細胞產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量控制要求的前提下開展研究，避免因細胞質(zhì)量原因產(chǎn)生的安全性風(fēng)險。

       對于細胞治療臨床風(fēng)險的控制，也體現(xiàn)在每一個環(huán)節(jié)中。高建超表示，免疫細胞產(chǎn)品回輸后安全性風(fēng)險暴露需要一定時間，患者之間如果沒有設(shè)置足夠的觀察間隔，將存在非常大的安全性隱患。申請人在開展劑量探索試驗時，必須根據(jù)細胞產(chǎn)品的作用特點設(shè)置足夠的觀察間隔，以降低受試者參與臨床試驗的安全性風(fēng)險。

       他以CAR-T舉例說明：根據(jù)CAR-T細胞回輸后細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)**等常見不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律，在早期劑量探索研究中，建議每一劑量水平的受試者入組間隔不少于2周，以觀察患者回輸后的安全性和耐受性情況。

       另外，高建超強調(diào)了風(fēng)險控制方案和受試者選擇的重要性。在臨床試驗方案中，申請人應(yīng)結(jié)合國內(nèi)外臨床共識和研究進展，針對可能出現(xiàn)的安全性風(fēng)險的預(yù)防、識別、診斷、治療及預(yù)后隨訪等制定全面合理、可操作性強的風(fēng)險控制方案（RMP），并通過完善的研究者和醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)確保臨床試驗參與者嚴(yán)格執(zhí)行方案中的相關(guān)操作流程。

       試驗方案中的入排標(biāo)準(zhǔn)不僅僅是受試者參加臨床試驗的門檻，更是對受試者風(fēng)險承受能力的綜合評價。申請人和研究者應(yīng)保證受試者充分了解參加細胞治療臨床試驗的風(fēng)險，不應(yīng)夸大細胞治療的臨床獲益、刻意淡化不良反應(yīng)風(fēng)險。

       科研思路到藥物開發(fā)的轉(zhuǎn)變

       以科研的思路進行藥品的申報，也是多位CDE專家在工作中發(fā)現(xiàn)的共性問題。

       在藥學(xué)專業(yè)審評員看來，研究要尊重藥品研發(fā)規(guī)律，不能急于求成，一些申報資料是從實驗室研究轉(zhuǎn)向藥品研究，需要一定時間和數(shù)據(jù)積累，才能形成規(guī)范的、符合藥物規(guī)?；芯颗c生產(chǎn)的資料，很多時候，這個過程還沒有完成，申報者就急于報進來。

       比如，在藥學(xué)研究中出問題最多的生產(chǎn)用原材料部分，申報資料要求評價材料添加的必要性、合理性和安全性。有一些企業(yè)申報的資料中，血清添加直接按照2%或者5%的比例，沒有自身的研究資料，這不是做藥品的思路。

       “做科研的時候可以采用別人的經(jīng)驗，但申報藥品，在借鑒別人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，還一定要自己開展產(chǎn)品的驗證研究，驗證具有風(fēng)險的生產(chǎn)用原材料的添加量是一個的有效量才可以使用?，F(xiàn)在很多資料中都是基于一種認知或他者的經(jīng)驗，缺少研究，這樣是不合適的。”該名藥學(xué)專業(yè)審評員說。

       而對于非臨床研究，所用樣品需采用臨床擬用樣品，如果CMC發(fā)生變更，需進行變更前后的可比性研究，若變更前后CMC不具有可比性，可能需進行額外的非臨床研究。

       CDE藥理毒理專業(yè)一位審評員還提醒申請人注意，細胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)組成及作用機制與小分子藥物、大分子生物藥物不同，所以傳統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)的非臨床評價方法可能不完全適用于細胞治療產(chǎn)品，在非臨床的研究中建議根據(jù)產(chǎn)品的特點進行相關(guān)非臨床研究設(shè)計。

       以CAR-T產(chǎn)品為例，其非臨床研究應(yīng)包括概念驗證研究、藥代研究與安全性研究等。概念驗證研究應(yīng)包括體外與體內(nèi)研究，進行相關(guān)的機制研究及抗腫瘤活性研究，以評價產(chǎn)品的可行性和合理性。

       非臨床藥代研究需評估產(chǎn)品在體內(nèi)的增殖、存續(xù)時間和生物分布。非臨床安全性評價應(yīng)遵從GLP規(guī)范。安全性研究中，需根據(jù)產(chǎn)品特點及非臨床藥代特征設(shè)計合理的觀察期，以支持臨床試驗方案，而非簡單套用常規(guī)的急性**評價方法，還應(yīng)關(guān)注CAR-T產(chǎn)品的脫靶**及基因修飾導(dǎo)致的插入突變的風(fēng)險。

       非注冊臨床研究數(shù)據(jù)

       如何應(yīng)用到藥物申報

       由于中國細胞治療監(jiān)管方面雙軌制的特點，有些細胞治療產(chǎn)品在向CDE遞交注冊臨床申報之時，已經(jīng)具有一些非注冊的臨床試驗數(shù)據(jù)。如何在注冊臨床中應(yīng)用這類數(shù)據(jù)，從而加快審批流程一直是企業(yè)最關(guān)注的問題之一，CDE接到過很多這方面的詢問。

       CDE生物制品臨床部審評員黃云虹表示，這類臨床試驗結(jié)果如果要用于支持藥品申報，需要關(guān)注生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、質(zhì)量可比性的研究。因為如果想知道非注冊臨床試驗所用產(chǎn)品與藥物臨床試驗所用產(chǎn)品是否一樣，需要對這些研究數(shù)據(jù)進行評價。

       藥學(xué)專業(yè)審評員也表示，開展非注冊臨床研究的產(chǎn)品準(zhǔn)備IND時，它們之間的工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的情況要說明，如果發(fā)生變化一定要進行橋接研究。非臨床動物研究和非注冊臨床試驗研究的數(shù)據(jù)，只有在橋接研究的基礎(chǔ)上，才能成為評價產(chǎn)品能否進入臨床的基礎(chǔ)。

       關(guān)于非注冊臨床研究獲得的人體數(shù)據(jù)對非臨床研究的意義，藥理毒理專業(yè)審評員認為，非注冊臨床研究需符合CDE的相關(guān)要求，經(jīng)相關(guān)專業(yè)科學(xué)評估后，如可提示產(chǎn)品的有效性與安全性特征、臨床風(fēng)險可控，提交相關(guān)的體外有效性與安全性研究信息后，可接受開展臨床試驗，并在臨床期間需進一步完善非臨床研究（包括體內(nèi)研究）。作為產(chǎn)品后續(xù)臨床研究及上市申請的有效性與安全性支持性信息。如果非注冊臨床研究產(chǎn)品不符合相關(guān)要求，則需提供全面的非臨床有效性與安全性研究資料。

       黃云虹還強調(diào)：“由于對非注冊臨床數(shù)據(jù)獲得的過程、方案、操作不了解，所以CDE希望申請人能提供盡量詳盡的數(shù)據(jù)，來證明試驗是合規(guī)的，保證數(shù)據(jù)的真實性、完整性和數(shù)據(jù)質(zhì)量。我們見過申請人只把某些數(shù)據(jù)提交給我們，然后在一個國際大會上發(fā)布同一試驗的數(shù)據(jù)，跟提交給我們的不完全相同，這是不可以接受的。”

       這也是CDE多位專家在會上反復(fù)提及，申請人應(yīng)與藥監(jiān)部門保持良好的溝通交流。除了充分利用溝通交流機制，非常關(guān)鍵的一點是申請人需要向CDE提交完整和真實的資料和數(shù)據(jù)，如果隱瞞核心的資料或者真正想用的工藝，溝通就是無效的。