抗腫瘤納米藥，就像一個(gè)直達(dá)腫瘤的“包裹”，可將藥物特異性地運(yùn)送到病灶部位。然而，目前廣泛使用的納米藥只將藥物輸送到腫瘤，而非輸送到每個(gè)腫瘤細(xì)胞，因此未能顯著改善原藥的療效。
這如同快遞將包裹送到了小區(qū)傳達(dá)室，卻未能送達(dá)用戶手上一樣。
近日，浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院申有青教授團(tuán)隊(duì)和加州大學(xué)洛杉磯分校顧臻教授團(tuán)隊(duì)合作，提出了納米藥在腫瘤組織中主動(dòng)滲透的新機(jī)制，并用多種動(dòng)物模型驗(yàn)證了這種方法能夠顯著提高抗腫瘤療效。相關(guān)成果近期發(fā)表于《自然·納米技術(shù)》。
繞開(kāi)“密林”，瘤細(xì)胞內(nèi)開(kāi)展接力
“治療癌癥的納米藥，是將小分子抗腫瘤藥負(fù)載到納米尺寸的載體中得到的。”申有青介紹道，其直徑在10—100納米，是小分子藥的幾十倍，可稱得上名副其實(shí)的“大象級(jí)藥”。
據(jù)了解，相較于小分子藥, 納米藥的優(yōu)勢(shì)在于注射入血液后可以躲過(guò)腎 臟過(guò)濾，在血液中滯留更長(zhǎng)時(shí)間，從而能更多地蓄積在腫瘤中。囿于其“龐大”的體積，其自身擴(kuò)散能力卻很弱。
“腫瘤內(nèi)部缺少毛細(xì)血管網(wǎng)，有非常致密的細(xì)胞外基質(zhì)和非常高的細(xì)胞密度。”申有青說(shuō)，納米藥在腫瘤組織內(nèi)的擴(kuò)散，猶如一只大象在枝蔓橫生的原始密林中一樣難以前行，導(dǎo)致納米藥即便能夠積蓄在瘤內(nèi)，也無(wú)法將攜帶的藥物直接遞送到每一個(gè)細(xì)胞內(nèi)。
針對(duì)這一問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已通過(guò)利用降低腫瘤組織密度、減小納米藥尺寸等方法，來(lái)降低納米藥在瘤內(nèi)的滲透阻力，但依然無(wú)法解決納米藥尺寸大、自身運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散能力弱、導(dǎo)致依靠自身擴(kuò)散進(jìn)行的瘤內(nèi)被動(dòng)滲透能力差等問(wèn)題。
是否可以利用瘤內(nèi)高端細(xì)胞密度，讓納米藥直接在腫瘤細(xì)胞內(nèi)穿行、繞開(kāi)腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)這些“致密蔓藤”障礙？為此，科研團(tuán)隊(duì)利用正負(fù)電荷相吸原理，設(shè)計(jì)出了腫瘤細(xì)胞主動(dòng)遞送藥物的方法。
“腫瘤細(xì)胞表面帶負(fù)電荷，只需讓納米藥呈正電性，就能很容易地被吸附到細(xì)胞表面而被‘內(nèi)吞’。”申有青表示，團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，可讓腫瘤細(xì)胞一邊吞噬納米藥，然后在另一邊將一部分吐出來(lái)，如此循環(huán)往復(fù)，將納米藥從腫瘤毛細(xì)血管處傳遞出去。
吞吐之間，藥物實(shí)現(xiàn)高效滲透
“細(xì)胞只有吃得夠飽，才會(huì)外排一些藥物。”據(jù)申有青介紹，納米藥在血液中原本呈現(xiàn)為電中性或電負(fù)性，需要使其在腫瘤血管或腫瘤細(xì)胞附近時(shí)快速呈正電性，才能讓細(xì)胞吞噬足夠量的納米藥物。
如何使藥物在特定環(huán)境下快速“轉(zhuǎn)性”，成了這場(chǎng)“接力賽”進(jìn)行的關(guān)鍵。
“腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞上及血管附近腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，成了我們將血液中藥物向正電性轉(zhuǎn)化的工具。”申有青表示，團(tuán)隊(duì)針對(duì)其在腫瘤細(xì)胞附近高表達(dá)的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了與其響應(yīng)性的聚合物，可使藥物達(dá)到腫瘤之后快速呈現(xiàn)正電性，進(jìn)而完成跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。
細(xì)胞內(nèi)吞納米藥后，又如何讓其“慷慨地”吐出一些？申有青說(shuō)，這個(gè)“外排環(huán)節(jié)”，是細(xì)胞本身自帶的功能，細(xì)胞中的高爾基體，就像是一個(gè)快遞轉(zhuǎn)運(yùn)站，傳遞到高爾基體的物質(zhì)會(huì)被打包外送出去。團(tuán)隊(duì)通過(guò)控制納米藥結(jié)構(gòu)，使其被吞入后進(jìn)入高爾基體，而非其他細(xì)胞器。
此次研究中，科研團(tuán)隊(duì)還用多種動(dòng)物模型考察了該新結(jié)構(gòu)的納米藥，結(jié)果表明尾靜脈注射的納米藥可以治愈體積為100立方毫米的小腫瘤，同時(shí)能讓500立方毫米的大腫瘤迅速萎縮變小，停藥半個(gè)月后也未見(jiàn)明顯反彈，抑瘤率高達(dá)98%。對(duì)于被稱為癌癥之王的“胰 腺癌”，也有顯著抑制其腫瘤生長(zhǎng)的作用。
申有青表示，這種化被動(dòng)滲透為主動(dòng)的策略，克服了納米藥大尺寸導(dǎo)致擴(kuò)散能力低的天然缺陷，有望解決納米藥在腫瘤組織內(nèi)滲透難的問(wèn)題，為下一階段納米藥物的設(shè)計(jì)開(kāi)辟了新思路。
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