硬纖維瘤是一類罕見、局部侵襲性腫瘤，關(guān)于這類患者的系統(tǒng)性治療方案非常有限，甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿化療是唯一一個(gè)經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的方案。近日發(fā)布在Lancet Oncology雜志的DESMOPAZ研究，在進(jìn)展型硬纖維瘤患者中評(píng)估帕唑帕尼和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿治療的療效和安全性。
背景
硬纖維瘤是一類罕見、局部侵襲性腫瘤，疾病進(jìn)程很難預(yù)測，多見于15~60歲人群。幾十年來，手術(shù)切除一直是這類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，研究提示診斷后一線采用單純觀察模式，無需其余治療，患者同樣可以獲益。然而，約1/3的硬纖維瘤侵襲性較強(qiáng)或合并一定的癥狀，需要干預(yù)處理。既往一些相關(guān)的藥物探索，如激素治療（如他莫昔芬）、非固醇類抗炎藥物（NSAIDs）、TKI（如伊馬替尼或索拉非尼）和細(xì)胞**化療，用于進(jìn)展或復(fù)發(fā)型硬纖維瘤患者，均取得了一定臨床獲益。然而，這些系統(tǒng)性治療的研究證據(jù)非常有限，且均是基于小樣本量的單中心研究。甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿化療是唯一一個(gè)經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的系統(tǒng)性治療方案，顯示出有前景的療效，安全性可耐受，尤其是用于兒童、青少年和年輕人群。研究發(fā)現(xiàn)硬纖維瘤常高表達(dá)VEGF，尤其是在復(fù)發(fā)、侵襲性疾病中?；仡櫺詳?shù)據(jù)顯示，26例接受索拉非尼治療的硬纖維瘤患者顯示出有前景的療效。帕唑帕尼是一個(gè)靶向VEGFR1、2、3、PDGFRα、β和c-KIT的TKI，目前已經(jīng)獲批用于軟組織肉瘤治療。本研究旨在進(jìn)展型硬纖維瘤患者中評(píng)估帕唑帕尼和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿治療的療效和安全性。
方法
DESMOPAZ是一項(xiàng)非對(duì)比、隨機(jī)、開放、多中心二期研究，從法國肉瘤協(xié)作組12個(gè)研究中心招募患者。入組年齡18歲或以上，組織學(xué)確診的硬纖維瘤，ECOG PS 0～1分。重要排除標(biāo)準(zhǔn)包括既往接受過帕唑帕尼或甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿治療。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按2：1隨機(jī)分配接受帕唑帕尼或甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿治療，分層因素包括研究中心和腫瘤部位（四肢和腰部 vs 其他）。兩組患者分別接受帕唑帕尼治療1年或甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿治療每周用藥6個(gè)月序貫每2周用藥6個(gè)月，治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的**或研究者決定停藥或患者要求出組，至多治療1年。主要研究終點(diǎn)為6個(gè)月未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者比例，次要研究終點(diǎn)為安全性、療效、1年和2年的PFS率、OS和生活質(zhì)量。
結(jié)果
2012年12月4日至2017年8月18日，共72例患者參與隨機(jī)。在隨機(jī)后，甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組2例患者排除本研究（1例要求出組，1例既往接受過帕唑帕尼治療），最終70例患者接受治療。入組患者的中位年齡為40歲，2/3為女性?？傮w人群中，3/4的患者既往接受過系統(tǒng)性治療，中位治療線數(shù)為一線。
患者的中位隨訪時(shí)間為23.4個(gè)月，帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組分別有52%（25/48）和23%（5/22）的患者完成了1年治療。治療終止的主要原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展（兩組分別為13%和27%）、不可耐受的**（8%和23%）和其他原因（2%和14%）。8例患者在治療進(jìn)展后接受交叉治療：帕唑帕尼組2例交叉接受甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿；甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組6例交叉接受帕唑帕尼治療。4例患者無法進(jìn)行療效評(píng)估，最終66例患者納入療效分析：帕唑帕尼組中最初入組的43例可評(píng)估患者中，36例患者在6個(gè)月時(shí)仍未出現(xiàn)進(jìn)展，6個(gè)月的無進(jìn)展率為83.7%；甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組中6個(gè)月的無進(jìn)展率為45.0%。兩組的中位PFS均尚未達(dá)到。帕唑帕尼組1年和2年的PFS率分別為85.6%和67.2%；甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組均為79.0%。
療效分析
截至本次分析，除帕唑帕尼組中1例患者死亡以外，其他患者均存活，兩組的中位OS均尚未達(dá)到，2年、3年和4年的OS率相似，帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組分別為97.3%和。在帕唑帕尼組中，大多數(shù)的患者出現(xiàn)腫瘤縮小，見圖1C；46例患者中，17例（37.0%）取得PR，27例（58.7%）取得SD，2例（4.4%）為PD（其中1例合并加德納氏綜合征，1例為CTTNB1野生型腸系膜腫瘤）。甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組的20例患者中，11例（55%）觀察到腫瘤縮小，見圖1D；5例（25%）患者療效為PR，10例（50%）為SD，4例（20%）為PD，見。
安全性分析
70例患者可進(jìn)行安全性分析，帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組3-4度不良事件（AE）發(fā)生率分別為56%和77%；兩組最常見的3-4度AE，帕唑帕尼組為高血壓和腹瀉；甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組為中性粒細(xì)胞減低和轉(zhuǎn)氨酶升高。
生活質(zhì)量評(píng)估
帕唑帕尼組基線和治療第6個(gè)周期的總體生活質(zhì)量評(píng)分穩(wěn)定，疼痛強(qiáng)度有所減低；甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組治療第6周期的總體生活質(zhì)量評(píng)分較基線降低10分以上，且情感功能評(píng)分也出現(xiàn)有臨床意義的降低。
探索性分析
共28例患者有足夠的腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行蛋白組學(xué)分析，其中帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組分別為21例和7例。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的腫瘤縮小比例將帕唑帕尼組患者分為3組，聚類分析顯示，取得客觀緩解的患者對(duì)比治療無響應(yīng)的患者，蛋白表達(dá)譜存在顯著差異。
結(jié)論和討論
在硬纖維瘤這類罕見的腫瘤中進(jìn)行隨機(jī)臨床研究是非常具有挑戰(zhàn)的，DESMOPAZ研究是第一項(xiàng)在確認(rèn)進(jìn)展的硬纖維瘤患者中進(jìn)行的非對(duì)比的隨機(jī)研究，3/4的入組患者既往接受過系統(tǒng)性治療且在治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，患者接受帕唑帕尼治療，6個(gè)月的未進(jìn)展率為83.7%，研究達(dá)到主要終點(diǎn)。這一研究結(jié)果證實(shí)，帕唑帕尼用于進(jìn)展型硬纖維瘤顯示出一定的臨床療效，可以考慮作為這類罕見疾病的治療選擇。
原始出處：
Toulmonde M， Pulido M， Ray-Coquard I， et al. Pazopanib or methotrexate–vinblastine combination chemotherapy in adult patients with progressive desmoid tumours (DESMOPAZ)： a non-comparative， randomised， open-label， multicentre， phase 2 study. Lancet Oncol 2019， Published Online， June 19， 2019.
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