阿爾茨海默病真正元兇可能被發(fā)現(xiàn) 新研究回答兩個(gè)核心問題

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-08-09

今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于阿爾茨海默病的重要論文。在同期雜志上發(fā)表的另一篇專文評(píng)述指出，該研究回答了關(guān)于阿爾茨海默病的兩個(gè)核心問題。它不僅能夠解釋為何許多臨床試驗(yàn)都以失敗告終，還帶來了不同的潛在治療思路。

在阿爾茨海默病患者中，科學(xué)家們觀察到了大量β淀粉樣蛋白的沉積。過去，主流觀點(diǎn)認(rèn)為這些蛋白的積累是導(dǎo)致疾病的元兇，諸多醫(yī)藥公司也開發(fā)了多種靶向這些蛋白沉積的藥物。雖然這些藥物能有效阻礙蛋白沉積的形成，但在臨床試驗(yàn)中，它們卻紛紛遭遇滑鐵盧，無法延緩病情的進(jìn)展。這也讓學(xué)界開始懷疑“β淀粉樣蛋白”理論，認(rèn)為它是否錯(cuò)了。

另一些科學(xué)家則覺得，臨床試驗(yàn)之所以失敗，是因?yàn)槲覀円琅f沒有搞清楚β淀粉樣蛋白的具體作用機(jī)理。在《科學(xué)》的專文評(píng)述中，作者就指出，我們尚不知道在神經(jīng)元中，何種形式（單體，寡聚體，還是多聚體）的β淀粉樣蛋白具有神經(jīng)**。此外，我們也不知道這些蛋白具體怎樣影響神經(jīng)功能。

這篇論文中，研究人員們對(duì)這兩個(gè)問題進(jìn)行了回答。在最近的一些研究里，人們逐漸發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病雖然是一種“退行性疾病”，但早期卻會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)元的“過度活躍”。為了揭示背后的機(jī)理，科學(xué)家們使用雙光子成像技術(shù)，定量分析海馬區(qū)神經(jīng)元的活躍狀況。他們發(fā)現(xiàn)，只要神經(jīng)元具有基礎(chǔ)活性，那么引入突變的β淀粉樣蛋白雙聚體 [AβS26C]2，就會(huì)引發(fā)神經(jīng)元的過度活躍。這一發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中都得到了證實(shí)。

▲在具有基礎(chǔ)活性的神經(jīng)元里，突變?chǔ)碌矸蹣拥鞍锥垠w會(huì)引起神經(jīng)元的過度活躍（圖片來源：參考資料[1]）

▲在具有基礎(chǔ)活性的神經(jīng)元里，突變β淀粉樣蛋白二聚體會(huì)引起神經(jīng)元的過度活躍（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，他們開始研究為啥這些神經(jīng)元會(huì)在β淀粉樣蛋白雙聚體的作用下出現(xiàn)過度活躍。過去的文獻(xiàn)指出，神經(jīng)元的這種異常，可能與谷氨酸的穩(wěn)態(tài)有關(guān)。為此，研究人員們嘗試了一種谷氨酸重吸收抑制劑，想要模擬β淀粉樣蛋白雙聚體的效果。而動(dòng)物研究結(jié)果果然如同他們所料！在野生型小鼠中，無論是致病蛋白，還是抑制谷氨酸吸收的藥物，都可以誘發(fā)神經(jīng)元的過度激活。在另一些研究數(shù)據(jù)的支持下，這支科研團(tuán)隊(duì)指出，這兩種處理方法背后，具有類似的作用機(jī)制。

也就是說，β淀粉樣蛋白雙聚體之所以導(dǎo)致神經(jīng)元的過度激活，與谷氨酸重吸收的異常有關(guān)。

▲來自人類患者的大腦提取物也能造成類似的過度活躍（圖片來源：參考資料[1]）

為了確認(rèn)他們的發(fā)現(xiàn)在臨床上有沒有意義，研究人員們又測(cè)試了阿爾茨海默病患者的腦部組織提取物。研究表明，這些來自真實(shí)病患的提取物也能激發(fā)神經(jīng)元的過度活躍。生化分析的結(jié)果同樣指出，其中的β淀粉樣蛋白主要為單聚體和在實(shí)驗(yàn)條件下穩(wěn)定的雙聚體。而如果通過免疫手段去除這些β淀粉樣蛋白，腦組織的提取物就無法激活神經(jīng)元的過度活躍。這些結(jié)果再次表明了β淀粉樣蛋白對(duì)于神經(jīng)元異常激活的作用。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員們提出了一個(gè)阿爾茨海默病的疾病模型。他們指出，少量的β淀粉樣蛋白就會(huì)阻礙谷氨酸在大腦區(qū)域里的重吸收，從而使得谷氨酸在突觸周圍積累。而這種積累會(huì)促進(jìn)去極化，使得神經(jīng)元進(jìn)一步出現(xiàn)激活，產(chǎn)生惡性循環(huán)。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[2]；作者：Kellie Holoski）

《科學(xué)》雜志的專文評(píng)述對(duì)這些發(fā)現(xiàn)有很高的評(píng)價(jià)。該文指出，過去的小鼠研究表明，淀粉樣沉積附近的確會(huì)有不少谷氨酸，而人類患者中，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體也會(huì)出現(xiàn)缺陷。本文的發(fā)現(xiàn)與這些證據(jù)具有一致性。

這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于治療阿爾茨海默病也有重要意義，它很好地解釋了為何許多藥物都在臨床試驗(yàn)中慘遭失敗——這些藥物大多在患者“已經(jīng)出現(xiàn)輕微癥狀”的時(shí)候使用，但這已經(jīng)是疾病發(fā)展的后期了。盡管它們能有效清除β淀粉樣蛋白的沉積，卻無助于抑制可溶性的β淀粉樣蛋白單聚體或雙聚體。照本研究的說法，這些可能才是致病的關(guān)鍵。早在癥狀出現(xiàn)之前，它們就已經(jīng)在破壞神經(jīng)元的功能了。

為此，研究人員們指出，我們需要更好地理解這些β淀粉樣蛋白如何干擾谷氨酸的重吸收，理解它們究竟是起到了直接抑制，還是間接干擾的效果。此外，谷氨酸拮抗劑，或是促進(jìn)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的藥物，可能會(huì)對(duì)病情帶來緩解。而減少β淀粉樣蛋白寡聚體（而非沉積）的療法，可能是未來的一個(gè)重要研究方向。

參考資料：

[1] Benedikt Zott et al., (2019), A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation, Science, DOI: 10.1126/science.aay0198

[2] Dennis J. Selkoe, (2019), Early network dysfunction in Alzheimer's disease, Science, DOI: 10.1126/science.aay5188

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