自從BMS和Nektar就長(zhǎng)效白介素2（PEG-IL2）療法NKTR214達(dá)成高達(dá)36億美元的交易后，雙方疑似一直在“going down”。即使是上周FDA新授予NKTR214聯(lián)合Opdivo用于黑色素瘤的突破性療法資格，資本市場(chǎng)也反應(yīng)平平。當(dāng)日Nektar股票pre-market上漲了5%。

       的不利因素在于NKTR214臨床數(shù)據(jù)的下滑。2017年的早期數(shù)據(jù)中，36例黑色素瘤/腎癌/肺癌患者使用NKTR-2144+Opdivo治療，72%的患者都有腫瘤縮小，總體有效率超過60%，其中黑素瘤的ORR達(dá)到64%。不過2018年ASCO大會(huì)上的數(shù)據(jù)顯示，NKTR-2144+Opdivo針對(duì)黑色素瘤/腎癌/尿路上皮癌的有效率分別是50%/46%/60%，相比之前有所下滑。數(shù)據(jù)公布后第一個(gè)交易日，Nektar公司股價(jià)大跌41.82%。

       本周四的電話會(huì)議上，Nektar公司CEO Robin表示他們已經(jīng)找到了臨床數(shù)據(jù)前后不一致的原因。根據(jù)Robin的說法，Nektar對(duì)其生產(chǎn)的全部22個(gè)批次的NKTR-214樣品進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)批次不合格——2號(hào)批次和5號(hào)批次，但是在當(dāng)時(shí)舊的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)下這兩個(gè)批次的樣品也被放行了。研究小組注意到，在PIVOT-02試驗(yàn)期間，起始使用這兩個(gè)問題批次樣品的患者較其他批次患者具有較低的反應(yīng)率。Nektar的研發(fā)負(fù)責(zé)人Stephen Doberstein在電話會(huì)議上表示，對(duì)起始使用2號(hào)和5號(hào)批次的黑色素瘤患者，ORR為36％、CR為27％，而使用其他批次的ORR和CR分別為75％和44％。

       Nektar管理層認(rèn)為之所以出現(xiàn)質(zhì)量問題，在于有一批存在質(zhì)量瑕疵的中間體被用于生產(chǎn)2號(hào)和5號(hào)批次，但沒有被用于其他批次。而根據(jù)新的質(zhì)控方法，這兩個(gè)批次的質(zhì)量問題得以被發(fā)現(xiàn)。Robin承諾，Nektar目前已經(jīng)控制并解決了這個(gè)問題，“作為這一發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，我們制定了一項(xiàng)全面的控制策略，以限制原材料，中間體和我們制造中的最終產(chǎn)品的差異，并且這已被證實(shí)適用于商業(yè)規(guī)模的制造，”并補(bǔ)充說，“”公司已經(jīng)據(jù)此調(diào)整了CMC的管理層。”

       除此之外，Robin還透露BMS公司對(duì)該項(xiàng)目仍然是“highly committed”，并計(jì)劃將其合作早期鎖定的18項(xiàng)臨床研究縮減至聚焦在5~6項(xiàng)關(guān)鍵注冊(cè)研究，旨在加快推進(jìn)產(chǎn)品獲批上市。

       Nektar此解釋發(fā)出后，開市前的股價(jià)跌了30%，周五當(dāng)日下跌39%。或許資本市場(chǎng)內(nèi)心第一反應(yīng)的OS是：啥？數(shù)據(jù)下滑也就算了，怎么CMC還有問題！看看，BMS也坐不住了！

       Jefferies分析師David Steinberg將他對(duì)Nektar的評(píng)級(jí)從買入下調(diào)至持有，目標(biāo)價(jià)格從59美元降至23美元，但稱 “相信管理層能夠處理這種情況，如果這個(gè)假設(shè)是正確的，理論上的項(xiàng)目還能順利進(jìn)行。”

       Evercore ISI分析師JoshSchimmer將目標(biāo)價(jià)格從37美元降至25美元。他指出“一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程中，患者接受的樣品會(huì)來自幾個(gè)批次。Nektar的分析只聚焦在患者接受的首劑樣品出現(xiàn)問題。但如果該患者后續(xù)接受的是正常批次產(chǎn)品，最初無應(yīng)答的受試者也可能有新的應(yīng)答。”

       BMO分析師George Farmer以類似理由將目標(biāo)價(jià)格從75美元下調(diào)至41美元。Farmer周五在給客戶的一份報(bào)告中寫道，“PIVOT-2研究中發(fā)現(xiàn)有缺陷的藥物批次，使我們對(duì)正在進(jìn)行的非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞和尿路上皮癌的注冊(cè)研究的信心蒙上陰影。”

       此外，Nektar公司也撤回了原計(jì)劃在9月ESMO會(huì)議上公布的一線治療非小細(xì)胞肺癌的摘要，這一舉動(dòng)也進(jìn)一步挫傷了投資者的信心。自今年1月JP Morgan會(huì)議以來，Nektar一直將這一組待公布的NSCLC數(shù)據(jù)作為關(guān)鍵事件，而此刻撤回的理由是數(shù)據(jù)不成熟，患者招募低于預(yù)期，而且希望能包括更多接受正常質(zhì)量批次產(chǎn)品的患者數(shù)據(jù)。

       但也不是沒有利好的消息。FDA在本月授予NKTR-214一線治療黑色素瘤的突破性療法資格以前已經(jīng)了解到了其中部分批次的樣品存在質(zhì)量問題，但這并沒有影響FDA的決定。從這些黑素瘤的免疫療法數(shù)據(jù)上對(duì)比，NKTR214+Opdivo達(dá)到了更高的完全緩解（CR）率，這有可能轉(zhuǎn)化為更好的生存獲益。并且在臨床研究中該組合的安全性優(yōu)于Opdivo+Yervoy。PIVOT-2研究的12個(gè)月試驗(yàn)期內(nèi)因治療相關(guān)不良事件而導(dǎo)致的患者停藥約10％，Opdivo+ Yervoy這一數(shù)字約為40％。

       筆者反而對(duì)Nektar此次的解釋抱有一些信心。首先IL-2是最早的一類免疫治療藥物，阿地白介素（Aldesleukin）在1992年獲得FDA批準(zhǔn)，此后20多年的應(yīng)用中，其生物學(xué)作用已經(jīng)得到充分證實(shí)。但這個(gè)藥物半衰期很短，只有幾分鐘。另外臨床上劑量很高，帶來較大的副作用限制了應(yīng)用。

       NKTR-214在正常的IL-2分子上面加上了6個(gè)聚乙二醇（簡(jiǎn)稱PEG）修飾，形成了沒有活性的藥物；進(jìn)入人體后這6個(gè)PEG修飾會(huì)逐漸脫落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式，半衰期延長(zhǎng)到10個(gè)小時(shí)。此外NKTR-214與IL2受體的alpha鏈（也叫CD25）和beta鏈（也叫CD122）結(jié)合能力都下降，但與CD25結(jié)合力下降更多，所以激活CD122的選擇性更強(qiáng)，更容易激活CD8而不是Treg細(xì)胞，這是它與PD-1聯(lián)用的基礎(chǔ)。

       除了NKTR-214一直備受關(guān)注以外，最近兩周全球還有兩條新型IL-2藥物的進(jìn)展：1）7月31日，加拿大Medicenna Therapeutics公司宣布其Superkines平臺(tái)篩選到理想的新型工程化IL-2分子MDNA109，可有效地將IL-2Rβ（CD122）的結(jié)合率提高200倍，從而大大提高其激活和增殖抗癌所需的免疫細(xì)胞的能力；2）8月9日，初創(chuàng)公司Neoleukin作價(jià)4000萬美金完成與Aquinox的合并，Neoleukin管線核心產(chǎn)品為人工合成的IL-2/15激動(dòng)劑 NL-201，而該項(xiàng)目今年1月首次發(fā)表于Nature。除此之外還有ALKS的ALKS 4230同為IL-2療法，目前在臨床1期。這些進(jìn)展反應(yīng)了IL-2作為一個(gè)經(jīng)典免疫靶點(diǎn)仍然具有進(jìn)一步改造和探索的價(jià)值。

       NKTR-214用到的PEG技術(shù)可歸為第三代可降解PEG技術(shù)，區(qū)分于第一代的PEG隨機(jī)修飾和第二代的PEG定點(diǎn)修飾，技術(shù)難度較高，全球也沒幾家掌握該技術(shù)的公司。相應(yīng)的質(zhì)控難度也不會(huì)低。Nektar是一家以PEG修飾技術(shù)見長(zhǎng)的老牌公司，在與BMS的交易以前，依靠專利授權(quán)也能獲得穩(wěn)定的收入，平均每年能獲得1.88億美元的授權(quán)費(fèi)。

       此次Nektar高層一本正經(jīng)的通告CMC問題，反而聽起來可信度較高，因?yàn)檫@本來就是一個(gè)在工程化難度上有突破的項(xiàng)目，與生物學(xué)機(jī)制無關(guān)。如果這次Nektar公告的自查原因靠譜，相信后續(xù)的臨床結(jié)果會(huì)給投資者一個(gè)滿意的交代。