沙利度胺是“魔鬼”也是“天使”，魔鬼是因?yàn)樗鼘?dǎo)致了15000例畸形“海豹兒”，給了他們無盡的黑暗和絕望，但它又像一座寶庫，60年來人們一直都在挖掘，其中阿普斯特就是在沙利度胺的基礎(chǔ)上通過結(jié)構(gòu)改造，去除不良反應(yīng)，同時(shí)引入PDE4酶抑制劑的藥效團(tuán)，成為可作用于PDE4和TNF-α雙靶標(biāo)抑制劑，進(jìn)而成為治療銀屑病型關(guān)節(jié)炎的一線藥物。
1 沙利度胺——優(yōu)良的先導(dǎo)化合物
沙利度胺由于其嚴(yán)重的致畸、外周神經(jīng)炎及便秘等副作用，于1961年撤市。但是在作為鎮(zhèn)靜藥使用時(shí)，發(fā)現(xiàn)沙利度胺可通過抑制腫瘤壞死因子α (TNF-α)而起到免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用，隨后科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有較強(qiáng)的抗血管生成作用和抗腫瘤活性?？紤]到沙利度胺明確的藥理活性和作用靶點(diǎn)，美國Celgene 公司欲在沙利度胺的基礎(chǔ)上通過結(jié)構(gòu)改造，提高其對TNF-α的抑制活性，消除致畸和其他的不良反應(yīng)，提高其溶解性和口服生物利用度，以便于研發(fā)出一類新型的藥物。
2 結(jié)構(gòu)改造——開環(huán)是關(guān)鍵
對沙利度胺進(jìn)行初步研究發(fā)現(xiàn)，鄰苯二甲酰亞胺環(huán)是必需的活性基團(tuán)，將其開環(huán)后，活性降低甚至消失。但是沙利度胺在生理?xiàng)l件下，谷氨酰胺環(huán)易發(fā)生水解開環(huán)，故猜測沙利度胺的開環(huán)產(chǎn)物1和2可與靶標(biāo)結(jié)合，因此研究人員用簡單的氨基酸或含取代基的氨基酸與鄰苯二甲酸形成亞胺，作為結(jié)構(gòu)改造的切入點(diǎn)。
研究者利用鄰苯二甲酸酐與甘氨酸、β-氨基丙酸或γ-氨基丁酸反應(yīng)得到了3個簡單羧酸鏈取代的鄰苯二甲酰亞胺類衍生物，結(jié)果顯示，當(dāng)化合物的濃度達(dá)數(shù)百微摩爾濃度時(shí)，對TNF-α的抑制活性仍不足50%，提示了簡單的羧酸鏈取代物對TNF-α幾乎沒有抑制活性。
隨后增加側(cè)鏈的復(fù)雜度，引入苯環(huán)后，對TNF-α的抑制活性顯著提高(IC50=260μmol·L−1)，與沙利度胺的活性相當(dāng)，在苯環(huán)上繼續(xù)引入其他取代基后，活性進(jìn)一步提高，其中衍生物7的活性(IC50 = 5.6 μmol·L−1)。
通過生物電子等排原理，末端的酰胺基團(tuán)用烷基酰胺、羧基、羥基等基團(tuán)置換后，發(fā)現(xiàn)生物活性均有不同程度的降低，用酯鍵取代后活性提高。
在鄰苯二甲酰亞胺芳香環(huán)上分別引入羥基、硝基、叔丁基、鹵素和氨基，發(fā)現(xiàn)引入氨基后，活性進(jìn)一步提高。
3 雙靶標(biāo)作用——引入PDE4酶抑制劑的藥效團(tuán)
前期合成的化合物對磷酸二酯酶4 (PDE4)的抑制活性測定發(fā)現(xiàn)，僅含二烷氧苯基片段的化合物對PDE4有一定的抑制活性，故猜測3, 4-二烷氧苯基片段活性必需基團(tuán)。
故模仿PDE4抑制劑咯利普蘭的結(jié)構(gòu)，改變R1為乙基或環(huán)戊基，而R2基團(tuán)則為羧基、甲酯基、酰胺基、氰基以及甲磺?；?，結(jié)果表明，R1為乙基時(shí)活性較環(huán)戊基高，R2為甲磺?；鶗r(shí)活性。
在衍生物11的基礎(chǔ)上進(jìn)一步考察鄰苯二甲酰亞胺環(huán)上取代基對PDE4和 TNF-α的抑制活性的影響：引入羥基或甲氧基后，對PDE4的抑制活性略有降低，而引入甲基、氨基或二甲氨基后，對PDE4和TNF-α抑制活性均有升高，而當(dāng)引入乙酰胺基時(shí)，則其消旋體12對PDE4和TNF-α顯著升高，而此時(shí)的側(cè)鏈須為甲磺?；?。
衍生物12為消旋化合物，是優(yōu)化結(jié)構(gòu)中活性最強(qiáng)的化合物，分子中含有1個手性中心，而且該手性碳相連的氫原子不是酸性氫，不會經(jīng)互變異構(gòu)而轉(zhuǎn)變構(gòu)型，因此可將對映異構(gòu)體拆分為穩(wěn)定的光活體。實(shí)驗(yàn)表明，S-構(gòu)型13對PDE4 和TNF-α的抑制活性強(qiáng)R-異構(gòu)5倍以上。
4 阿普斯特的批準(zhǔn)上市
動物實(shí)驗(yàn)表明，S-異構(gòu)體13具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，對雌性大鼠的口服生物利用度F=64%，半衰期t1/2=5h，且具有中等程度的分布容積和低清除率，對多種CYP氧化酶無抑制作用，血漿蛋白結(jié)合率90%。大鼠體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明具有較高的抗炎活性：用脂多糖誘導(dǎo)TNF-α生成的抑制作用ED50=0.03 mg·kg−1；脂多糖誘導(dǎo)嗜中性細(xì)胞的抑制作用ED50= 0.3mg·kg−1。于是將化合物13確定為候選化合物，命名為阿普斯特，進(jìn)入臨床開發(fā)研究，經(jīng)三期臨床研究證明：阿普斯特是口服治療銀屑病型關(guān)節(jié)炎的有效藥物并于2014年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。
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