生物體中頭部和腹部不同器官的細(xì)胞都包含相同的基因組，但不同類(lèi)型細(xì)胞在分化后只表達(dá)一部分基因子集，可稱(chēng)為細(xì)胞特異性表達(dá)。
近日，來(lái)自紐約大學(xué)(NYU)生物學(xué)系的Stephen Small教授所帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)探索了胚胎形成過(guò)程中細(xì)胞特異性表達(dá)的基因其啟動(dòng)子的激活機(jī)制，為細(xì)胞是如何分化而變得彼此不同給出了一些答案，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Molecular Cell》上。
細(xì)胞特異性基因表達(dá)
科學(xué)家們?cè)缇驼J(rèn)識(shí)到了生命體遵循“Crick 中心法則”。這一法則所描述的遺傳信息傳遞的過(guò)程為：從DNA轉(zhuǎn)錄成為RNA, 再?gòu)腞NA翻譯為蛋白質(zhì)執(zhí)行生物學(xué)功能；這也是基因表達(dá)的過(guò)程?？茖W(xué)家們此前已經(jīng)識(shí)別了基因表達(dá)由啟動(dòng)子作為“開(kāi)/關(guān)”，就像水龍頭一樣，但這些啟動(dòng)子到底是如何被激活的卻不得而知。
此次，研究人員將目光聚焦在了一個(gè)果蠅胚胎發(fā)育過(guò)程中稱(chēng)為“駝背基因”的hunchback (hb)基因上。hb基因能使果蠅胚胎頭部的細(xì)胞發(fā)育成為與腹部不同的細(xì)胞，也可以理解為hb基因在果蠅頭部細(xì)胞中特異性表達(dá), 對(duì)頭部細(xì)胞的分化起著重要的作用。
雙啟動(dòng)子“開(kāi)關(guān)”
研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)獲得了hb啟動(dòng)子上的DNA序列，但卻進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)hb基因?qū)嶋H上有兩個(gè)啟動(dòng)子P1和P2。其中P1 是活性啟動(dòng)子，具有兩個(gè)關(guān)鍵功能域—— Zelda 結(jié)合域和TATA序列，決定了啟動(dòng)子的活性；P1的激活經(jīng)發(fā)現(xiàn)是由一種叫做Bicoid轉(zhuǎn)錄因子的蛋白操控的，其具體的操控機(jī)制為：Bicoid與另一種與P1相距甚遠(yuǎn)的DNA序列（稱(chēng)為增強(qiáng)子）相結(jié)合。
一旦這種結(jié)合形成，Bicoid就隨后再結(jié)合到P1上并使其激活，讓bh基因得以表達(dá)。因此，像眾多基因的表達(dá)途徑一樣，如果P1被關(guān)閉，hb基因就會(huì)沉默并停止表達(dá)；當(dāng)P1被Bicoid激活，hb基因的轉(zhuǎn)錄就會(huì)開(kāi)啟，從而進(jìn)行表達(dá)。
然而，P2則是一個(gè)非活性啟動(dòng)子，并不具有Zelda和TATA兩個(gè)功能域 ，因此不能像P1一樣對(duì)Bicoid產(chǎn)生反應(yīng)。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證啟動(dòng)子的功能域，研究人員通過(guò)基因編輯敲除了P1上的Zelda和TATA序列，并發(fā)現(xiàn)該啟動(dòng)子隨后失活。而當(dāng)把這兩個(gè)序列插入P2后，該啟動(dòng)子產(chǎn)生了像P1一樣的功能活性。
“復(fù)雜的機(jī)體中包含有多種類(lèi)型的細(xì)胞，每一種細(xì)胞類(lèi)型都是獨(dú)特的，因?yàn)樗軌蜷_(kāi)啟一類(lèi)細(xì)胞特異性基因的表達(dá)，” Small教授評(píng)價(jià)說(shuō)，“我們的研究結(jié)果揭示了在早期胚胎發(fā)育中，一個(gè)細(xì)胞特異性基因的表達(dá)是如何被開(kāi)啟的。”
結(jié)語(yǔ)
科學(xué)家們一直知道改變特定基因的開(kāi)啟有可能會(huì)導(dǎo)致出生缺陷或像癌癥這樣的嚴(yán)重疾病，但他們對(duì)驅(qū)動(dòng)這種改變背后所蘊(yùn)藏的復(fù)雜分子學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。本項(xiàng)研究為生命活動(dòng)的遺傳基礎(chǔ)提供了新的見(jiàn)解，并有助于更好地了解疾病的發(fā)生和出生缺陷。
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