解密ASD觸覺(jué)反應(yīng)過(guò)度機(jī)制 isoguvacine帶來(lái)治愈曙光

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來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-08-19

“愛(ài)是想要觸碰又收回手?！泵绹?guó)作家塞林格（Salinger）的小說(shuō)《破碎故事之心》里，男孩在送不出的情書中對(duì)一見(jiàn)傾心的女孩這樣說(shuō)。然而，除了單戀，還有一些原因阻止我們用觸碰傳達(dá)愛(ài)意。比如疾病。

“愛(ài)是想要觸碰又收回手。”美國(guó)作家塞林格（Salinger）的小說(shuō)《破碎故事之心》里，男孩在送不出的情書中對(duì)一見(jiàn)傾心的女孩這樣說(shuō)。

然而，除了單戀，還有一些原因阻止我們用觸碰傳達(dá)愛(ài)意。比如疾病。

哪怕是指尖輕撫，哪怕是來(lái)自父母的擁抱，對(duì)于他們來(lái)說(shuō)，感知到的是難以忍受的刺激。于是，他們會(huì)因?yàn)楸挥|碰而躲避、尖叫和失控。他們被稱為來(lái)自星星的孩子，醫(yī)學(xué)上稱為自閉癥譜系障礙（簡(jiǎn)稱ASD）。

據(jù)估計(jì)，中國(guó)自閉癥患者已超過(guò)1000萬(wàn)，其中14歲以上兒童患者超過(guò)200萬(wàn)。

自閉癥譜系障礙，也叫孤獨(dú)癥，是一種復(fù)雜的發(fā)育障礙，過(guò)去的研究已經(jīng)找到很多相關(guān)的基因突變。ASD的主要臨床癥狀包括缺乏社交能力、缺乏溝通能力、行為重復(fù)刻板、興趣范圍狹窄。很多（但并非全部）患者對(duì)感官刺激有異常反應(yīng)，比如特別害怕或迷戀某種聲音、圖形，或是從嬰幼兒時(shí)期就對(duì)肌膚碰觸有強(qiáng)烈反應(yīng)。

難以忍受觸碰是自閉癥眾多令人困惑的癥狀之一，目前沒(méi)有治療的方法，背后的原因也仍是一個(gè)謎團(tuán)。最近，哈佛醫(yī)學(xué)院的一支科學(xué)家團(tuán)隊(duì)試圖解開(kāi)這個(gè)謎。他們發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上的一篇論文，不僅在分子層面發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致ASD觸覺(jué)反應(yīng)過(guò)度的機(jī)制，并且指出了一種或許可行的治療方法。主要作者Lauren Orefice教授說(shuō)：“這種方法為治療自閉癥的特有癥狀提供了一種充滿希望的可能。”

觸覺(jué)的感知是依靠觸覺(jué)神經(jīng)元把皮膚上的信號(hào)通過(guò)脊髓傳到大腦。Orefice博士和她的同事過(guò)去發(fā)現(xiàn)，與自閉癥有關(guān)的兩個(gè)基因Mecp2或Gabrb3發(fā)生拷貝數(shù)變異時(shí)，小鼠神經(jīng)系統(tǒng)中負(fù)責(zé)感知輕觸的神經(jīng)元會(huì)過(guò)度活躍。

他們觀察到，突變小鼠的觸覺(jué)神經(jīng)元上，接收神經(jīng)遞質(zhì)GABA信號(hào)的受體變得非常少，而GABA是一種抑制神經(jīng)元活動(dòng)的化學(xué)信使。于是，哪怕是最輕柔的一縷風(fēng)拂過(guò)皮毛，那些小鼠也會(huì)反應(yīng)過(guò)激。同時(shí)，它們很焦慮，不像對(duì)照組那樣喜歡和其他同伴互動(dòng)。

▲Mecp2突變的ASD模型小鼠對(duì)輕觸有過(guò)激反應(yīng)，同時(shí)表現(xiàn)出社交困難和焦慮行為（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

在此次的新研究中，科學(xué)家們關(guān)注了另一個(gè)與自閉癥顯著相關(guān)的基因變異，Shank3基因。在外周神經(jīng)缺乏Shank3的小鼠中，他們?cè)俅斡^察到觸覺(jué)過(guò)度反應(yīng)、焦慮和社交障礙等特征。但這一次是因?yàn)檫@些神經(jīng)元變得更容易興奮。

“盡管這是三個(gè)完全不同的基因，它們的功能、定位和表達(dá)譜都不一樣，但它們的突變都造成了從外周流向中樞的信號(hào)增強(qiáng)。”Orefice博士解釋。

研究人員進(jìn)一步檢查了小鼠的大腦，發(fā)現(xiàn)在不同基因突變的自閉癥小鼠模型中，調(diào)節(jié)和處理觸覺(jué)信號(hào)的神經(jīng)環(huán)路也都發(fā)生了明顯的變化。換句話說(shuō)，感官上的問(wèn)題并不“膚淺”，而是會(huì)帶來(lái)大腦發(fā)育的改變。

▲外周感覺(jué)神經(jīng)元功能異常改變觸覺(jué)相關(guān)腦區(qū)的發(fā)育和動(dòng)物行為（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

既然如此，設(shè)法減弱從感覺(jué)神經(jīng)元到大腦的信號(hào)，是否有可能改善動(dòng)物的觸覺(jué)反應(yīng)過(guò)度，甚至緩解其他自閉癥癥狀呢？

順著這一思路，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始尋找可以減少觸覺(jué)神經(jīng)元異?；顒?dòng)的藥物，比如提高GABA抑制信號(hào)的藥物。然而，目前可用的GABA調(diào)節(jié)藥物常會(huì)穿過(guò)血腦屏障，也就是影響中樞神經(jīng)，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜，還可能影響認(rèn)知。為了避免潛在的安全問(wèn)題，理想的藥物需要精確定位在外周神經(jīng)而不影響大腦。

一種從70年代起就用于科研實(shí)驗(yàn)的化合物進(jìn)入了研究人員的視線。這種名為isoguvacine的化合物可以模仿GABA，同時(shí)它的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了不會(huì)透過(guò)血腦屏障，正符合研究人員的要求！

在給6周大的ASD模型小鼠注射了一劑這種臨床前藥物后，果不其然，動(dòng)物對(duì)觸碰的敏感性變得正常。

▲在六種不同分子機(jī)制的ASD模型小鼠中，isoguvacine都起到了緩解觸碰過(guò)度反應(yīng)的效果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

而在小鼠出生后連續(xù)低劑量施加這種化合物，效果更是令人驚喜！伴隨觸碰反應(yīng)的緩解，一些ASD小鼠的焦慮癥狀減輕了，身體質(zhì)量提高，社交困難的癥狀也有所改善。

看到isoguvacine在多種ASD模型小鼠中取得的積極結(jié)果，研究負(fù)責(zé)人、哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)家David Ginty教授說(shuō)：“我們相信，我們的發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)一類新藥奠定了基礎(chǔ)，不僅可以治療感覺(jué)過(guò)度反應(yīng)，還可以治療自閉癥譜系障礙中出現(xiàn)的其他一些核心行為。”

研究人員希望進(jìn)一步確認(rèn)這類特異性作用于外周神經(jīng)的化合物在人體中也可以安全和有效，以求有朝一日用于人類病患。我們期待接下來(lái)的研究取得順利的結(jié)果，讓來(lái)自星星的孩子們不再孤獨(dú)。

參考資料：

[1] Lauren Orefice et al., (2019) Targeting Peripheral Somatosensory Neurons to Improve Tactile-Related Phenotypes in ASD Models. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.024

[2] Lauren Orefice et al., (2016) Peripheral Mechanosensory Neuron Dysfunction Underlies Tactile and Behavioral Deficits in Mouse Models of ASDs. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.033

[3] Nuria Domínguez-Iturza et al., (2019) A Light Touch on Sociability. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.022

[4] Decoding Touch. Retrieved Aug. 14, 2019, from https://hms.harvard.edu/news/decoding-touch

[5] Drugs that calm ‘touch neurons’ may ease autism traits. Retrieved Aug. 14, 2019, from https://www.spectrumnews.org/news/drugs-that-calm-touch-neurons-may-ease-autism-traits/

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