眾所周知，隨著年齡的增長，我們的肌肉和關(guān)節(jié)會(huì)逐漸僵硬，使得日常運(yùn)動(dòng)越來越困難。令人驚訝的是，最近有研究證明我們的大腦也會(huì)如此，與衰老相關(guān)的大腦硬化對(duì)大腦干細(xì)胞的功能具有重要影響。
8月14日，來自劍橋大學(xué)的研究人員通過一篇發(fā)表在 Nature 上的文章揭示了大腦硬化是如何導(dǎo)致大腦干細(xì)胞功能障礙的，并展示了一種使衰老的大腦干細(xì)胞變年輕的方法。
衰老導(dǎo)致組織再生能力下降，其主要原因是成體干細(xì)胞和祖細(xì)胞群的功能衰退，如少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（Oligodendrocyte Progenitor Cells，OPCs）再生能力的退化。
OPC是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)多能干細(xì)胞，對(duì)維持正常的腦功能和髓鞘的再生至關(guān)重要。髓鞘的脫失會(huì)導(dǎo)致多發(fā)性硬化等神經(jīng)退行性疾病。衰老對(duì)OPC的影響不僅會(huì)導(dǎo)致健康人的腦功能下降，還會(huì)促使多發(fā)性硬化等相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的惡化。
老年大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的OPCs增殖和分化水平非常低。為了確定老年大鼠OPCs（aOPCs）的功能衰退是否可逆，研究人員將其移植到新生大鼠的前額葉皮質(zhì)中。他們發(fā)現(xiàn)aOPCs竟獲得了與移植的新生大鼠OPCs（nOPCs）對(duì)照組相當(dāng)?shù)脑鲋澈头只芰Α＿@意味著aOPCs可以在新生大鼠的大腦中被激活。
那么這一有趣現(xiàn)象背后的原因是什么呢？考慮到干細(xì)胞微環(huán)境（指包含一系列化學(xué)和信號(hào)分子的外部環(huán)境）是OPCs老化進(jìn)程中的一個(gè)影響因素 ，研究人員接下來調(diào)查了組織微環(huán)境的變化是否會(huì)造成OPCs不同年齡狀態(tài)的差異。
他們分別在新生大鼠和老年大鼠的脫細(xì)胞腦細(xì)胞外基質(zhì)上接種了aOPCs，結(jié)果顯示，與后者相比，前者的aOPCs增殖率和分化能力增加了10倍，即年輕大鼠的脫細(xì)胞腦細(xì)胞外基質(zhì)使aOPCs恢復(fù)了再生能力。反之，當(dāng)nOPCs被接種在老年大鼠的脫細(xì)胞腦細(xì)胞外基質(zhì)上時(shí)，其再生能力喪失了。
研究人員假設(shè)細(xì)胞外基質(zhì)的硬度可能在OPCs的功能喪失中起作用。他們首先通過原子力顯微鏡（AFM）證實(shí)，隨著年齡的增長前額葉皮質(zhì)逐漸變硬。
接著，他們開發(fā)出不同硬度的聚丙烯酰胺水凝膠來模擬隨著年齡增長細(xì)胞外基質(zhì)的硬化，并觀察OPCs在這些材料上的變化。
“當(dāng)年輕且功能正常的大鼠大腦干細(xì)胞生長在堅(jiān)硬的材料上時(shí)，它們會(huì)像衰老的細(xì)胞一樣功能失調(diào)，失去再生能力。然而，特別有趣的是，當(dāng)衰老的大腦干細(xì)胞生長在柔軟的材料上時(shí)，它們恢復(fù)了活力，開始像年輕的細(xì)胞一樣工作” 共同領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的 Kevin Chalut 博士說道。
這個(gè)振奮人心的結(jié)果促使研究人員進(jìn)一步調(diào)查這些細(xì)胞是如何知道自己處在什么樣的環(huán)境中的。最終，他們在細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種名為PIEZO1的蛋白質(zhì)，這個(gè)蛋白質(zhì)可以告訴細(xì)胞周圍環(huán)境是柔軟的還是僵硬的。
PIEZO1是一種機(jī)械敏感性陽離子通道，可通過調(diào)節(jié)鈣離子的流入進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞密度和干細(xì)胞活化。PIEZO1蛋白在OPCs（包括人類的OPCs）上高度表達(dá)（下圖b、e），并且隨著年齡的增長大腦中PIEZO1蛋白表達(dá)增加（下圖a）。
“從老化的大腦干細(xì)胞表面移除PIEZO1可以欺騙細(xì)胞，即使它們生長在堅(jiān)硬的材料上也會(huì)誤認(rèn)為自己處于柔軟的微環(huán)境中。”另一位共同領(lǐng)導(dǎo)該研究的Robin Franklin教授說，“此外，我們還通過敲除老年大鼠大腦中OPCs里的Piezo1基因，使細(xì)胞恢復(fù)活力并重新行使正常的再生功能。”
至此，該研究揭示了OPCs微環(huán)境隨著年齡的增長逐漸變硬，從而導(dǎo)致OPCs功能衰退或喪失。抑制PIEZO1蛋白的表達(dá)可以促使老化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的OPCs恢復(fù)再生能力。
這項(xiàng)研究對(duì)我們理解衰老過程，以及開發(fā)與衰老相關(guān)的腦部疾病和髓鞘脫失導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病的治療方法具有深遠(yuǎn)意義。
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