2014-2018五年分析表明：抗生素研發(fā)一直在“啃老本”

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來源：生物探索

2019-08-21

從上世紀(jì)20年代，英國發(fā)現(xiàn)了世界上最早的抗生素——青霉素開始，科學(xué)家不斷研發(fā)開拓，至今已發(fā)現(xiàn)或合成十幾類上百種抗生素藥物。但是現(xiàn)在人類面臨著前所未有的抗生素耐藥性和耐多藥細菌的問題，人類對新型抗生素的需求從未如此迫切。

然而似乎抗生素的規(guī)模研發(fā)都停留在30年前，現(xiàn)今幾乎所有可用的抗生素都是基于此研發(fā)的。抗生素研發(fā)放緩或放棄的原因有二：科學(xué)障礙以及投資回報率低。

2014年，皮尤慈善信托基金（Pew Charitable Trusts）啟動抗生素管線追蹤項目，每半年匯總一次，并制作了一個在線互動工具（Antibiotics in Development Since 2014）展示抗生素管線研發(fā)趨勢。該分析有助于刺激相關(guān)部門制定促進抗生素創(chuàng)新的政策。

2018年抗生素管線快照圖片來源：Pew Charitable Trusts

2014 - 2018年抗生素發(fā)展管道的變化圖片來源：參考資料[1]

這一縱向分析報告強調(diào)了長期以來對開發(fā)中抗生素太少而無法滿足當(dāng)前和預(yù)期患者需求的擔(dān)憂。自2014年以來，67種抗生素已進入臨床研發(fā)的某個階段，其中20種新候選藥物已進入研發(fā)流程，10種產(chǎn)品已獲批準(zhǔn)，17種已暫停或停用。另有10名候選藥已經(jīng)停滯不前(定義為自2014年以來一直處于相同的臨床開發(fā)階段)。候選藥被中止或停滯不前的原因并不是很清楚，一般來說是由于公共衛(wèi)生優(yōu)先事項的變化，以及在確認(rèn)安全性或進一步發(fā)展時面臨資金方面的挑戰(zhàn)。

大約60%的候選藥物是針對革蘭氏陽性細菌的。盡管大多數(shù)的科學(xué)難題都是在發(fā)現(xiàn)針對革蘭氏陰性細菌的新種類抗生素時遇到的，但將近75%停止停滯或停用的候選抗生素針對的是革蘭氏陽性細菌，而且主要是針對金黃色葡萄球菌或艱難梭狀芽孢桿菌的研發(fā)項目。此外，在代表新化學(xué)類別的17種候選藥物中，近一半要么停滯，要么停用；相比之下，其余50種基于以前類別的抗生素只有不到三分之一在同一時期被停滯或停用。

一直以來，由多種藥物或廣泛耐藥的革蘭氏陰性病原體引起的細菌感染的新療法市場一直沒得到滿足。此外，這些病原體的一部分已表現(xiàn)出對碳青霉烯類（最后一種抗生素）的耐藥性增加，并且耐碳青霉烯的腸桿菌科（CRE）、鮑曼不動桿菌（CRAB）和銅綠假單胞菌（CRPA）已被世界衛(wèi)生組織確定為研發(fā)的關(guān)鍵需求。

在這項分析中，67種化合物中只有18種具有解決這些病原體中至少一種的潛力；但其中4個已經(jīng)停產(chǎn)。在此期間剩余的14種仍然活躍或已批準(zhǔn)的藥物中，大多數(shù)藥物對大多數(shù)CRE具有潛在的活性，但也有少數(shù)藥物有潛力解決CRAB(4種化合物)和CRPA(3種化合物)。

不動桿菌和假單胞菌由于其特殊復(fù)雜的外膜結(jié)構(gòu)，包括滲透屏障和多種外排泵，給藥物研發(fā)人員帶來了巨大的挑戰(zhàn)。此外，即使在體外或體內(nèi)對某些亞種具有活性，開展臨床試驗以顯示對這些耐藥病原體的療效也是極其困難的，而且自2014年以來獲得批準(zhǔn)的10種藥物中，沒有一種是針對CRE、CRAB或CRPA的。

總體而言，這種抗菌藥發(fā)展的縱向分析凸顯了研發(fā)管線中仍然存在的主要差距。創(chuàng)新的經(jīng)濟模式對于確保新型抗生素的效用和研發(fā)至關(guān)重要。

參考資料：

[1] The small-molecule antibiotics pipeline: 2014–2018

[2] Five-Year Analysis Shows Continued Deficiencies in Antibiotic Development

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