2017年3月22日，國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱"NMPA"）批準(zhǔn)阿斯利康的甲磺酸奧希替尼片（Osimertinib, AZD9291）用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

       2018年10月29日，阿斯利康提交奧希替尼國內(nèi)第二個(gè)新適應(yīng)癥"一線治療EGFR突變NSCLC"的上市申請(qǐng)，并于2018年12月24日獲得優(yōu)先審評(píng)公示。藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫顯示，其已經(jīng)進(jìn)入"在審批"狀態(tài)，即將獲批上市。

       藥品簡介

       奧希替尼是一種可口服、不可逆的針對(duì)EGFR敏感突變型或T790M耐藥突變型的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，與EGFR某些突變體(T790M、L858R和外顯子19缺失)不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍。體外試驗(yàn)顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。

       支持NMPA在2017年3月批準(zhǔn)二線適應(yīng)癥的主要有效性數(shù)據(jù)來自亞太開展的AURA17研究（n=171，包括中國患者148例）。國外開展AURA擴(kuò)展期研究AURAext（D5160C00001的Ⅱ期部分，n=201）、AURA2（D5160C00002,n=210）提供了支持證據(jù)。

       全球AURAex和AURA2是在患有EGFR T790M突變陽性的肺癌且既往全身治療（包括一種EGFR-TKI）出現(xiàn)進(jìn)展的患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)單臂、開放式Ⅱ期臨床研究。所有患者都要求為經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室EGFR突變檢測(cè)為EGFR T790M突變陽性的NSCLC。主要療效終點(diǎn)均為基于盲態(tài)獨(dú)立中心審核（BICR）根據(jù)RECIST v1.1評(píng)價(jià)的客觀緩解率（ORR）。次要療效終點(diǎn)包括：緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。亞太AURA17研究與AUR2研究設(shè)計(jì)完全一致。該研究中大部分患者[86.5%，148例患者]來自中國。

       在有效性上，在3 項(xiàng)單臂Ⅱ期研究中，BICR 確認(rèn)的 ORR 都很高。全球Ⅱ期研究合并人群中，根據(jù) 398 例可評(píng)價(jià)EGFR T790M突變陽性患者中有263例緩解，ORR為66.1%（95%置信區(qū)間[CI]：61.2，70.7）。在AURA17 研究中，根據(jù)166例可評(píng)價(jià)患者中有100例緩解，ORR 為 60.2%（95% CI：52.4%，67.7%）。該客觀緩解水平明顯優(yōu)于化療，當(dāng)前常用二線和三線化療的ORR分布為20-30%和<10%。并且BICR 評(píng)估的疾病控制率也較高，全球性Ⅱ期研究合并人群（91.0%[95% CI：87.7%，93.6%]）和 AURA17（88.0% [95% CI：82.0%，92.5%]）相當(dāng)。另外，在全球匯總的II期研究數(shù)據(jù)顯示，在腦轉(zhuǎn)移患者也觀察到超過50%的客觀緩解率，疾病控制率92%，提示對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者療效可觀。

       2019年4月，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（簡稱"CSCO"）新版肺癌指南更新，奧希替尼分別獲得EGFR陽性NSCLC二線治療I級(jí)推薦、EGFR陽性NSCLC一線治療II級(jí)推薦。

       在國外，2015年11月13日奧希替尼在美國獲得全球首次批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為"治療EGFR T790M突變陽性（經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法測(cè)定）并且在接受EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者"?；贗II期FLAURA研究，2018年4月美國FDA再次批準(zhǔn)奧希替尼用于一線治療EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

       FLAURA 研究

       FLAURA 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國際多中心的 III 期臨床研究，556名來自亞洲、歐洲和北美洲的EGFR陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC初治患者以1:1的比例隨機(jī)分配至接受奧希替尼（n = 279）或標(biāo)準(zhǔn)治療（厄洛替尼或吉非替尼；n = 277）。研究允許穩(wěn)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移患者入組，所有患者都存在外顯子19缺失或L858R突變。每日口服80mg奧希替尼，標(biāo)準(zhǔn)治療組每日口服250mg吉非替尼或150mg厄洛替尼。FLAURA研究的主要終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、疾病持續(xù)應(yīng)答時(shí)間（DOR）、應(yīng)答情況、OS、藥物**等。

       結(jié)果顯示，奧希替尼組和標(biāo)準(zhǔn)治療組中位PFS分別為18.9個(gè)月 (95% CI = 15.2 - 21.4)和10.2個(gè)月 (95% CI = 9.6 - 11.1)（HR = 0.46，95% CI = 0.37 - 0.57)（p<0.0001）。對(duì)于CNS轉(zhuǎn)移的患者（n = 116），奧希替尼組患者的中位PFS為15.2個(gè)月（95％CI，12.1-24.4），而標(biāo)準(zhǔn)治療組為9.6個(gè)月（95％CI，7.0-12.4）（HR，0.47；95 ％CI，0.30-0.74；P = .0009）。在沒有CNS轉(zhuǎn)移的患者（n = 440）中，奧希替尼組和對(duì)照組的中位PFS分別為19.1個(gè)月（95％CI，15.2-23.5）和10.9個(gè)月（95％CI，9.6-12.3） 0.46；95％CI，0.36-0.59；P <0.0001）。在所有患者中，用奧希替尼治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展為6％，標(biāo)準(zhǔn)治療組為15％。

       次要療效指標(biāo)方面，奧希替尼組的ORR為80％，標(biāo)準(zhǔn)治療組為76％。 奧希替尼組的中位DOR為17.2個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療組為8.5個(gè)月。總生存方面，556例入組患者中，共有141個(gè)死亡事件，數(shù)據(jù)成熟度為25%。其中，奧希替尼組有58例死亡患者（21%），標(biāo)準(zhǔn)TKI治療組有83例死亡事件（30%）。兩組的中位OS均未達(dá)到（HR = 0.63，95% CI = 0.45 - 0.88；p=0.0068)。

       上市后業(yè)績

       2019年Q1財(cái)務(wù)報(bào)告顯示，阿斯利康公司腫瘤藥領(lǐng)域全球銷售額達(dá)到18.92億美元，同比增長19%。中國市場(chǎng)腫瘤藥銷售額達(dá)到2.84億，同比增長51%。其強(qiáng)勁的增長在很大程度上得益于奧希替尼的出色業(yè)績表現(xiàn)。

       2018年10月10日，國家醫(yī)療保障局發(fā)布《關(guān)于將17種抗癌藥納入國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄乙類范圍的通知》（醫(yī)保發(fā)〔2018〕17號(hào)），奧希替尼成為17種本輪醫(yī)保談判成功抗癌藥之一，限定的支付范圍為既往因表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢驗(yàn)確認(rèn)存在EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

       參考文獻(xiàn)：

       1、 甲磺酸奧希替尼片說明書.

       2、 甲磺酸奧希替尼片（JXHS1700005-6）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告.

       3、 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2019）.

       4、 Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.[J]. N Engl J Med, 2018, 378(2).

       筆者簡介：筆名愛爾特，國內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)從業(yè)者，參與多個(gè)腫瘤新藥、仿制藥的臨床開發(fā)。堅(jiān)持做個(gè)虛心學(xué)習(xí)，勤奮學(xué)習(xí)的醫(yī)藥人。