阿 片類藥物是從罌 粟中提取的生物堿及其體內(nèi)外衍生物，是治療中度至重度疼痛最有效的藥物, 并且已被世界衛(wèi)生組織認(rèn)可用于癌癥疼痛的常規(guī)治療。然而，這類藥物的成癮性可導(dǎo)致嚴(yán)重的濫用，從某種角度來看，它們成了“合法的毒品”。
盡管如此，由于難以開發(fā)出合適的安全替代品，阿 片類藥物在醫(yī)療中仍不可或缺，因而科學(xué)家們轉(zhuǎn)向?qū)ふ覝p少現(xiàn)有藥物成癮性的方法。
近日，來自美國斯克里普斯研究學(xué)院的研究人員通過居住在土壤中以細(xì)菌為食的秀麗隱桿線蟲（下稱線蟲）發(fā)現(xiàn)了一種阿 片受體可作為提高阿 片類藥物安全性的有效靶點(diǎn)。該受體是一種屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptors，GPCR）家族的保守的孤兒受體，作為阿 片類物質(zhì)誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)抑制劑，它可以使小鼠對阿 類藥物副作用的敏感度降低。相關(guān)研究成果于8月15日發(fā)表在 Science 上[1]。
GPCR是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱，通過激素和神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)感官知覺和細(xì)胞通訊，在各種疾病中發(fā)揮作用，是藥物的主要靶點(diǎn)。然而，目前許多關(guān)于GPCR組織和功能的關(guān)鍵問題尚未弄清。其中，對GPCR信號的理解不足阻礙了藥物以安全有效的方式進(jìn)行靶向治療。作用于μ-阿 片受體（μ-opioid receptor , MOR）的阿 類鎮(zhèn)痛劑就是很好的例子。這類藥物具有極好的鎮(zhèn)痛療效但卻伴隨著成癮性等嚴(yán)重的副作用。
為了研究MOR信號，研究人員對線蟲進(jìn)行了基因改造，使其在整個神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)哺乳動物的MOR。
之所以選擇線蟲，是因?yàn)橐延醒芯孔C明 GPCR信號在哺乳動物和無脊椎動物間高度保守，此外，線蟲也有一個控制進(jìn)食行為和對有害刺激反應(yīng)的阿 片系統(tǒng)，是一種在基因方面易于調(diào)控的阿 片類藥物無脊椎動物模型。
接著，研究人員開發(fā)了一個轉(zhuǎn)基因線蟲平臺并計(jì)劃通過正向遺傳學(xué)篩選識別影響對阿 片類藥物具有行為敏感性的基因。具體來說，他們誘變了約2500條MOR轉(zhuǎn)基因線蟲，對60萬左右的后代進(jìn)行了評估，并鑒定了大約900條對阿 片類藥物（嗎 啡和芬 太尼）均具有異常敏感性的突變個體。
對這些異常敏感的突變個體著重研究后，研究人員找到了一個名為FRPR-13的未被研究過的孤兒GPCR。
系統(tǒng)發(fā)育分析顯示，F(xiàn)RPR-13屬于線蟲中一個大的神經(jīng)肽受體群，類似于兩個哺乳動物孤兒GPCRs——GPR139 和 GPR142 。
鑒于對FRPR-13知之甚少，且先前沒有證明過GPR139/142與阿 片信號之間的聯(lián)系，研究人員進(jìn)一步探討了這些受體的功能。他們重點(diǎn)關(guān)注了GPR139，因?yàn)樗谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，而GPR142主要在外圍表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GPR139可以抑制MOR信號傳導(dǎo)。
接著，研究人員采用了小鼠模型來探討這一基因和蛋白質(zhì)在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。
他們首先觀察到，在與阿 片類藥物作用于獎賞、鎮(zhèn)痛和戒斷的相關(guān)腦區(qū)，尤其是內(nèi)側(cè)韁核和藍(lán)斑中的一些神經(jīng)元群體中，GPR139與MOR廣泛共表達(dá)。
隨后，為了測試GPR139在阿 片類藥物調(diào)節(jié)中的作用，他們敲除了小鼠Gpr139基因以阻止GPR139蛋白生成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GPR139缺失增強(qiáng)了阿 片類藥物（嗎 啡）抑制神經(jīng)元放電的能力——MOR水平下降了。這在Gpr139敲除小鼠中表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛作用顯著增強(qiáng)。
此外，值得關(guān)注的是，終止長期嗎 啡給藥時，Gpr139 基因敲除小鼠的戒斷癥狀（腹瀉、跳躍、濕狗樣抖、爪震顫、后退、震顫和眼瞼下垂）比正常小鼠少。研究人員將這種差異歸因于大腦中藍(lán)斑部位神經(jīng)元放電率的變化。此前的研究表明，藍(lán)斑神經(jīng)元參與了戒斷信號的處理。
至此，研究人員證明了從線蟲中發(fā)現(xiàn)的新受體GPR139可以抑制MOR信號傳導(dǎo)，敲除該受體可以增強(qiáng)小鼠體內(nèi)阿 片類藥物的鎮(zhèn)痛療效并減少戒斷癥狀。
他們希望這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)能為提高阿 片類藥物的安全性帶來新思路，并且有朝一日，人們能更安全地使用阿 片類藥物。
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