今日，專注于開發(fā)靶向RNA的反義寡核苷酸（ASO）藥物的Ionis Pharmaceuticals公司宣布，基于其在研藥物IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx，在治療慢性乙肝（CHB）患者的2期臨床試驗(yàn)中獲得的積極結(jié)果，葛蘭素史克（GSK）公司將選擇獲得這兩款在研療法的研發(fā)和推廣權(quán)益。近年來，靶向乙肝病毒基因表達(dá)的創(chuàng)新療法紛紛在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效，它們可能帶來“功能性治愈”乙肝的曙光么？
慢性乙肝病毒（HBV）感染是世界上最常見的嚴(yán)重肝 臟感染，且極具傳染性，在全世界范圍內(nèi)有2億多名患者。這種病毒通過接觸感染者的血液和體液傳播，傳染性比艾滋病毒還高50到100倍。雖然很多慢性乙肝患者沒有明顯癥狀，但是他們?nèi)匀粫?huì)生成高水平的病毒DNA和抗原。長(zhǎng)期持續(xù)的抗原表達(dá)會(huì)導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞壞死，從而引發(fā)肝硬化和肝癌。
目前對(duì)慢性乙肝的標(biāo)準(zhǔn)療法為口服核苷酸/核苷類似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干擾素注射。NUCs雖然耐受性很好，但是患者如果停止服藥，病毒復(fù)制會(huì)迅速再度升高，這意味著患者需要一生都服用藥物。因此，開發(fā)出能夠解決疾病根源的創(chuàng)新療法是患者和研究人員的共同期望和目標(biāo)。
Ionis公司開發(fā)的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx反義寡核苷酸藥物使用了配體復(fù)合反義技術(shù)（LICA），這種技術(shù)通過在反義藥物上添加特定化學(xué)結(jié)構(gòu)或者分子，增強(qiáng)了藥物向特定組織的遞送能力，高效特異地抑制HBV的復(fù)制與表達(dá)。IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx這兩款藥物的設(shè)計(jì)在于降低跟乙肝病毒感染和復(fù)制相關(guān)的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg），該表面抗原在急性和慢性乙肝中均有表達(dá)。
根據(jù)協(xié)議，GSK將負(fù)責(zé)這兩種藥物隨后的所有研發(fā)、監(jiān)管和推廣活動(dòng)。Ionis公司將獲得高達(dá)2.62億美元的里程碑付款和相應(yīng)的銷售分成。
“我們的反義技術(shù)瞄準(zhǔn)了乙肝的根本原因，有可能為慢性乙肝患者提供一種革新性的藥物，”Ionis首席運(yùn)營(yíng)官Brett P. Monia先生說：“我們相信GSK在傳染病領(lǐng)域的開發(fā)和推廣專長(zhǎng)可以為滿足這一高度未竟需求做出巨大貢獻(xiàn)。”
關(guān)于靶向乙肝病毒基因表達(dá)的創(chuàng)新治療模式
目前，有多家公司使用RNAi或者反義核苷酸療法，靶向HBV的基因表達(dá)過程。HBV難于治愈的主要原因之一，是病毒在進(jìn)入細(xì)胞后會(huì)形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）并且長(zhǎng)期存在?，F(xiàn)有療法不能有效地清除cccDNA。
RNAi或反義核苷酸療法能夠靶向cccDNA產(chǎn)生的mRNA，從而降解病毒mRNA，減少病毒復(fù)制的可能。近年來制造工藝的進(jìn)步，讓這些療法的合成和靶向遞送變得更為容易。而這些療法的優(yōu)勢(shì)在于，它們對(duì)HBV具有很高的特異性，而且能夠顯著降低血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平。這是目前聚合酶抑制劑無法達(dá)到的效果。
更為重要的是，研究表明這類療法可能導(dǎo)致病毒cccDNA水平出現(xiàn)顯著下降，這一意外結(jié)果可能是HBsAg水平降低，導(dǎo)致這些蛋白不能維持免疫抑制功能，促使免疫系統(tǒng)攻擊攜帶HBV cccDNA的細(xì)胞而帶來的間接效果。
去年四月，Arrowhead Pharmaceuticals公司在2018年國(guó)際肝 臟大會(huì)上發(fā)布的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該公司開發(fā)的RNAi療法ARC-520，在臨床1/2期試驗(yàn)中能夠顯著降低患者的HBsAg水平，并且引發(fā)宿主持久的免疫應(yīng)答。而維持患者對(duì)HBV的長(zhǎng)久免疫應(yīng)答是“功能性治愈”HBV感染的關(guān)鍵。
目前，多項(xiàng)靶向HBV基因表達(dá)的創(chuàng)新療法已經(jīng)進(jìn)入2期臨床開發(fā)階段，我們期待這類創(chuàng)新治療模式，能夠讓人類離“功能性治愈”乙肝越來越近。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
