近年來，肺癌的診療取得長足的進(jìn)步，尤其是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。在近期舉行的2019華夏胸部腫瘤論壇暨第十一屆中德肺癌論壇、第四屆肺癌精準(zhǔn)治療論壇上，有幸邀請(qǐng)到同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院的周彩存教授、山東省腫瘤醫(yī)院的王哲海教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的常建華教授以及同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院的任勝祥教授，共同探討晚期非小細(xì)胞肺癌治療新進(jìn)展及未來發(fā)展方向。

       當(dāng)前晚期非小細(xì)胞肺癌有眾多的內(nèi)科治療手段，包括化療、靶向治療、抗血管生成治療和免疫治療，能否請(qǐng)周彩存教授談?wù)劗?dāng)前晚期非小細(xì)胞肺癌治療的現(xiàn)狀，各種內(nèi)科治療手段分別扮演著怎樣的角色，又發(fā)揮了怎樣的作用？

       晚期非小細(xì)胞肺癌的治療經(jīng)歷了化療、靶向治療時(shí)代，來到免疫治療時(shí)代?；煏r(shí)代，雖然患者的治療效果非常之差，但化療方案也在不斷進(jìn)步，含鉑雙藥化療方案相比更早期的化療方案帶來療效的改善，安全性更佳，尤其是培美曲塞聯(lián)合鉑類方案，為非鱗非小細(xì)胞肺癌患者帶來總生存期（OS）的顯著改善，成為非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

       后續(xù)抗血管生成藥物的出現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療，具有里程碑式的意義。貝伐珠單抗出現(xiàn)之前，化療的中位OS在10個(gè)月左右，美國的ECOG4559研究將OS延長到12.3個(gè)月，首次突破1年。而在中國人群中進(jìn)行的BEYOND研究，同樣是貝伐珠單抗聯(lián)合化療，中位OS突破2年，達(dá)到24.3個(gè)月，中國人群應(yīng)用此方案獲得更好的治療效果。

       隨著分子生物學(xué)及檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，肺癌并非只是一種疾病。對(duì)于EGFR突變?nèi)巳海啾然?，靶向治療的中位無進(jìn)展生存期（PFS）翻了1倍。同時(shí)藥物安全性更好，口服給藥更為方便。盡管靶向治療為患者帶來更長的生存時(shí)間，但并未解決所有問題，靶向治療失敗之后，仍需要化療，化療地位猶在。同時(shí)靶向治療聯(lián)合化療，能夠讓患者獲得更為理想的總生存時(shí)間。

       免疫治療時(shí)代，免疫治療單藥顯著延長了15%左右患者的總生存期。KEYNOTE-024研究顯示，15%的患者對(duì)免疫治療單藥有效，因?yàn)橹袊巳褐?，PD-L1＞50%的患者只有15%，對(duì)于另外的85%的患者，免疫治療聯(lián)合化療成為新的研究方向，接受免疫治療聯(lián)合化療，患者的中位PFS接近9個(gè)月，中位OS超過2年，有更好的生存獲益。

       綜上所述，盡管化療不被人喜歡，但當(dāng)前晚期非小細(xì)胞肺癌的治療仍離不開化療，化療聯(lián)合抗血管生成治療、聯(lián)合免疫治療讓患者活得更長。肺癌整體的5年生存率在16%左右，而既往晚期患者的5年生存率只有1～2%，而貝伐珠單抗聯(lián)合化療，免疫治療聯(lián)合化療，讓患者的5年生存率得到顯著提升，因此肺癌的內(nèi)科治療有了長足的進(jìn)步。

       2018年是中國免疫治療元年，目前有2個(gè)進(jìn)口藥物和3個(gè)國產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市。在肺癌領(lǐng)域，免疫治療為驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來長期的生存獲益，尋找免疫治療的獲益人群是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，能否請(qǐng)王哲海教授談?wù)劽庖咧委熒飿?biāo)記物的研究進(jìn)展及未來探索的方向？

       免疫治療生物標(biāo)記物的探索是當(dāng)前免疫治療的研究熱點(diǎn)，任何一種治療方式，均希望有更多的獲益。免疫治療已取得巨大成功，如何將免疫治療療效發(fā)揮到程度，同時(shí)將藥物**控制到，涉及到尋找免疫治療的生物標(biāo)志物、療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物或**預(yù)測(cè)標(biāo)志物，以便在臨床應(yīng)用中更加得心應(yīng)手。

       目前在此方面，已有成功的經(jīng)驗(yàn)。在非選擇性人群中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效率在15～20%，但如果通過測(cè)定PD-L1的表達(dá)，PD-L1＞50%的患者，其有效率可以提高到40%甚至更高。同時(shí)對(duì)于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高的患者，整體療效得到大幅提升。

       盡管在免疫治療療效預(yù)測(cè)的標(biāo)記物尋找方面，已經(jīng)取得初步的成果，但仍是一項(xiàng)長期的工作。首先在作用機(jī)制方面，免疫治療不同于傳統(tǒng)化療、靶向治療，不直接針對(duì)癌細(xì)胞，而是作用于人體整個(gè)免疫系統(tǒng)。人體免疫系統(tǒng)受眾多因素的影響，因此單一的預(yù)測(cè)標(biāo)志物可能存在很大的局限性。如何將人體自身免疫狀態(tài)、腫瘤細(xì)胞狀態(tài)及藥物本身構(gòu)成一個(gè)預(yù)測(cè)體系，是未來研究的重要方向。其次，免疫治療具有讓部分患者獲得長期生存的特點(diǎn)，因此如何尋找可以獲得長期生存的預(yù)后因素，同樣需要重點(diǎn)關(guān)注。

       此外，有7～10%的患者接受免疫治療后，會(huì)出現(xiàn)腫瘤的超進(jìn)展，需要去研究發(fā)生超進(jìn)展的機(jī)制，提前發(fā)現(xiàn)容易出現(xiàn)超進(jìn)展的人群，避免免疫治療所帶來的更大傷害，同樣值得關(guān)注?？偠灾?，在免疫治療的療效或**預(yù)測(cè)標(biāo)志物方面，雖然有一定的研究成果，但探索之路較為漫長，仍需大家的共同努力。

       免疫治療單藥的整體有效率在20～30%，提示絕大部分患者無法從免疫治療單藥中獲益，免疫聯(lián)合治療是進(jìn)一步擴(kuò)大免疫治療獲益人群的重要策略，特別是免疫治療與化療的聯(lián)合，在臨床研究中顯示很好的療效，接下來請(qǐng)常建華教授介紹下免疫治療聯(lián)合化療的最新研究進(jìn)展，以及在臨床實(shí)踐中如何來開展化療聯(lián)合免疫治療。

       眾所周知，KEYNOTE-042研究結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1≥50%的患者，免疫治療單藥顯著優(yōu)于含鉑雙藥化療，但對(duì)于PD-L1＜50%的患者，免疫治療單藥療效并不特別理想，聯(lián)合治療不僅增加療效，同時(shí)能夠解決腫瘤異質(zhì)性的問題。目前國內(nèi)肺癌免疫治療領(lǐng)域，基于非常好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有2個(gè)藥物已經(jīng)獲批適應(yīng)證，二線治療的納武利尤單抗和非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療的培美曲塞聯(lián)合鉑類加帕博利珠單抗。

       大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-189研究取得非常令人振奮的結(jié)果，在今年ASCO年會(huì)上更新的數(shù)據(jù)顯示，整體人群的中位OS接近2年，達(dá)22個(gè)月，比傳統(tǒng)化療延長1倍，同時(shí)免疫治療具有長期生存的特點(diǎn)，有望取得更長的生存獲益。另外在PFS2（隨機(jī)至開始二線治療后進(jìn)展或死亡的時(shí)間）方面，兩組的中位PFS2分別為 17.0個(gè)月和9.0 個(gè)月，聯(lián)合治療比單純化療延長了將近1倍，是非常好的結(jié)果。

       當(dāng)前盡管有多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在國內(nèi)上市，但獲得肺癌適應(yīng)證的只有納武利尤單抗和帕博利珠單抗，其他藥物獲批的是黑色素瘤、淋巴瘤等。因此目前在驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療上，除了傳統(tǒng)的含鉑雙藥方案，BEYOND研究貝伐珠單抗聯(lián)合化療，現(xiàn)在又多了一個(gè)新的治療選擇，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加鉑類，能夠?yàn)榛颊邘砀L的生存獲益。同時(shí)從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐，不管患者PD-L1的表達(dá)水平如何，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加鉑類均能夠帶來很好的臨床獲益，生存曲線很早分開，預(yù)示著免疫治療聯(lián)合化療后續(xù)可能有非常長的生存期。

       過往20年間，肺癌的診療發(fā)生了翻天覆地的變化，對(duì)于肺癌診療未來的發(fā)展方向，您又是如何看待的？

       未來具有不確定性，但從科學(xué)發(fā)展角度而言，未來將會(huì)有更多的治療選擇。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌的一線治療，是否一定需要化療聯(lián)合免疫治療，能否使用抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療，例如阿帕替尼聯(lián)合免疫治療，如果該方案能夠取得成功，那么這部分患者便進(jìn)入一線治療去化療的時(shí)代。當(dāng)前免疫治療雖然取得不錯(cuò)效果，但不能完全消滅腫瘤，因此需要尋找免疫治療的通路，研發(fā)新的免疫藥物，或者如CAR-T般技術(shù)的突破，才可能真正的將肺癌消滅，這是未來可能出現(xiàn)的新的治療模式。

       另外，我們?nèi)孕枰剿鳜F(xiàn)有治療模式之間的聯(lián)合，例如免疫治療聯(lián)合放射治療。既往對(duì)于晚期的患者，很少給予放療，當(dāng)前的研究顯示，需要選擇性的進(jìn)行放療，放療后使腫瘤抗原暴露，免疫治療的效果可能更好，因此如何將化療、放療和免疫治療相結(jié)合，仍值得進(jìn)一步的探索。

       最后，當(dāng)前對(duì)于肺癌，最簡單的方法是戒煙，營造無煙環(huán)境，降低肺癌的發(fā)生率，同時(shí)環(huán)境的改善，能夠讓肺癌獲得控制，后續(xù)采取相應(yīng)的治療策略，能夠取得更好的效果。

       未來對(duì)于聯(lián)合治療，您最看好哪一種聯(lián)合治療策略？哪種聯(lián)合治療策略有望成為未來臨床的標(biāo)準(zhǔn)治療？

       當(dāng)前之所以需要聯(lián)合治療，是因?yàn)槊恳环N治療手段均存在一定的局限性，療效未能達(dá)到令人非常滿意的程度，而聯(lián)合治療能夠進(jìn)一步提升療效。免疫治療自身同樣存在局限性，例如對(duì)于PD-L1表達(dá)≥50%的人群，免疫治療單藥有效率難以超過50%。通過與其他治療方式的聯(lián)合，免疫治療療效得到提高，因此成為臨床研究熱點(diǎn)。免疫治療作為聯(lián)合治療的核心，首先需要被明確。其次，需要找尋最合適的聯(lián)合治療方式，如聯(lián)合抗血管生成治療、化療或放療。

       當(dāng)前免疫治療無論是聯(lián)合抗血管生成治療、聯(lián)合化療，還是同時(shí)聯(lián)合化療和抗血管生成治療，均獲得一定成功。但聯(lián)合治療模式的成功，同時(shí)帶來了不良反應(yīng)發(fā)生率的提高。因此目前的研究數(shù)據(jù)帶來了希望，指導(dǎo)我們沿著這條道路前進(jìn)，但如何更為精細(xì)化的選擇聯(lián)合治療模式，仍需要進(jìn)行更多的臨床研究。同時(shí)免疫聯(lián)合治療更有可能呈現(xiàn)百花齊放的狀態(tài)，而不是單一的治療模式。

       目前對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，免疫治療療效并不理想，對(duì)于EGFR突變陽性的患者，EGFR TKI已是標(biāo)準(zhǔn)治療，但絕大部分患者不可避免的出現(xiàn)耐藥，因此聯(lián)合治療同樣是這部分患者重要的研究方向。最后能否請(qǐng)常教授介紹下EGFR TKI聯(lián)合化療的最新進(jìn)展，在臨床實(shí)踐中如何開展EGFR TKI聯(lián)合化療的應(yīng)用。

       EGFR TKI聯(lián)合化療的探索一直在進(jìn)行中，早年間在非選擇性人群中，未能取得陽性結(jié)果。后續(xù)通過檢測(cè)，選擇EGFR敏感突變?nèi)巳海瑹o論是Ⅱ期的NEJ005研究，還是Ⅲ期NEJ009研究，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞加鉑類在EGFR突變陽性患者的一線治療中，比單純的吉非替尼，顯著延長PFS，總體的OS也看到非常驚人的提高，NEJ009研究中位OS達(dá)到52.2個(gè)月。雖然業(yè)內(nèi)對(duì)NEJ009研究存在不同的意見，包括聯(lián)合治療的不良反應(yīng)、最終堅(jiān)持治療的患者數(shù)量等等，但至少該研究帶來了新的突破。

       同時(shí)在國內(nèi)，吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授牽頭的Ⅱ期JMIT試驗(yàn)，同樣顯示，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞，對(duì)比單純的吉非替尼，也顯示出療效優(yōu)勢(shì)，延長PFS。未來對(duì)于EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，聯(lián)合治療是發(fā)展趨勢(shì)，但不論是聯(lián)合抗血管生成治療，還是單藥化療或含鉑雙藥化療，未來可能需要更為精細(xì)化療的進(jìn)行人群的選擇，因此需要基因檢測(cè)的更為深化。對(duì)于初診的患者，NGS檢測(cè)的逐漸進(jìn)入臨床，并更為深化，能夠發(fā)現(xiàn)更多同時(shí)存在共突變或融合基因的患者，這類患者可能是聯(lián)合治療的潛在人群。

       另一方面，對(duì)于EGFR TKI單藥的治療，的治療模式也需要更為深入的探索。通過精準(zhǔn)的檢測(cè)，結(jié)合患者的腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量、有無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移等等，綜合多方面因素選擇最為合適的治療方案。因此在臨床實(shí)踐中，未來需要更為精細(xì)化地進(jìn)行人群的區(qū)分，根據(jù)不同層次的患者，選擇單藥或聯(lián)合治療的策略。