第20屆世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC 2019）本周六將在西班牙的巴塞羅那開幕。WCLC是世界上的致力于肺癌和其它胸部惡性腫瘤的會議。屆時，將有來自100多個國家，超過1萬名專家學(xué)者與會，探討肺癌和其它胸部惡性腫瘤研究的最新進(jìn)展。本屆大會上，多款創(chuàng)新療法的研究進(jìn)展引人關(guān)注，例如安進(jìn)（Amgen）公司的KRAS抑制劑AMG-510，禮來（Lilly）公司的Ret抑制劑selpercatinib（LOXO-292），以及默沙東的PD-1抑制劑Keytruda。

       而我們不應(yīng)該忘記，構(gòu)成這些研究結(jié)果的數(shù)據(jù)點(diǎn)背后是一位位有血有肉的患者，他們有著自己的親人和朋友，也有著對生命的渴望。創(chuàng)新療法為他們的生活帶來的轉(zhuǎn)變是新藥開發(fā)的最終意義。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將與讀者分享即將在世界肺癌大會上發(fā)布的研究中的一個數(shù)據(jù)點(diǎn)的故事，她不只是一個數(shù)據(jù)點(diǎn)，她是一位年僅33歲的母親，她的名字叫艾米莉·丹尼爾斯（Emily Daniels），解開她肺癌之謎的研究帶來了突破性的靶治療組合。

       意外的癌癥診斷

       2018年2月，艾米莉第一次感受到奇怪的胸口緊繃和喘不動氣來。她的婦產(chǎn)科醫(yī)生建議她應(yīng)該去急診室。“急診室！有這個必要么？”艾米莉心里說。不過她還是去了急診室，經(jīng)過最初的檢查之后，醫(yī)生進(jìn)行了CT掃描，掃描結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾米莉的肺部有兩處血塊，而右肺底部有一個腫塊。

       “我根本沒有往癌癥那邊去想，”艾米莉回憶道：“我很年輕，經(jīng)常鍛煉，沒有疾病歷史，而且從不吸煙，這個腫塊可能是什么呢？”

       醫(yī)生說這可能是淋巴瘤、病毒感染、或者是肺癌，她需要住院接受觀察。這時候艾米莉肚子里的寶貝已經(jīng)33周了。隨后的組織活檢證明了腫塊是癌癥，而追加的掃描發(fā)現(xiàn)腫瘤已經(jīng)在艾米莉的骨頭和腎上腺中出現(xiàn)。

       IV期肺癌！

       “最初的反應(yīng)是震驚，“艾米莉說：”然而我們也知道不能沉浸在我們的傷痛之中，我們還有一個三歲半的女兒（佩奇，Paige），第二個孩子也快要出世了。我們要為我們的孩子而戰(zhàn)斗！”

       艾米莉在醫(yī)院里一直呆到兒子布雷迪（Brady）的降生，然而她的癌癥診斷讓她無法享受與布雷迪親密的時光。原本值得慶祝的時刻被突如其來的嚴(yán)峻診斷蒙上了一層陰影。她還記得帶著布雷迪回家的路上，“我們把車停在路邊，失聲痛哭。”

       選擇個體化療法的決定

       艾米莉的老公布萊恩（Brian）曾是科羅拉多大學(xué)（University of Colorado）的橄欖球隊員，他向曾經(jīng)治療過他的骨科醫(yī)生尋求建議。他們的建議是，去找科羅拉多大學(xué)胸部腫瘤學(xué)主任Ross Camidge博士吧。“他是世界上靶向療法的頂尖專家之一，“艾米莉說：“對我來說，這是沒什么好猶豫的決定，我要在他那里接受治療。”

       事后看來，這一決定為艾米莉的疾病帶來了關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)機(jī)，與合作伙伴一起，Ross Camidge博士為她設(shè)計了一種全新的個體化治療方案。這種療法已經(jīng)成功控制艾米莉的癌癥8個多月了。這項重要突破將在世界肺癌大會上公布。然而，在獲得成功之前，艾米莉的醫(yī)療團(tuán)隊需要絞盡腦汁，在最短的時間里解開她的癌癥之謎，因為很快他們發(fā)現(xiàn)，艾米莉的癌癥“與眾不同“。

       腫瘤耐藥性之謎

       Camidge博士在對艾米莉第一次會診之后，很快就發(fā)現(xiàn)艾米莉患有間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細(xì)胞肺癌。她的腫瘤細(xì)胞因為攜帶ALK基因上的突變，導(dǎo)致細(xì)胞異常迅速地生長。靶向療法的基本策略是發(fā)現(xiàn)讓細(xì)胞生長的信號通路，然后開發(fā)療法來抑制這些通路。針對攜帶ALK基因突變的肺癌亞型，已有的一線治療藥物是ALK抑制劑艾樂替尼（alectinib）。在2018年2月底，艾米莉開始接受艾樂替尼的治療，最初，早上4片晚上4片的治療產(chǎn)生了良好的療效，然而只過了兩個月，她的癌癥就繼續(xù)惡化了。

       后續(xù)的組織活檢并沒有發(fā)現(xiàn)任何導(dǎo)致癌癥耐藥性的原因，Camidge博士嘗試了另一種ALK抑制劑brigatinib，然而不到一個月，艾米莉的癌癥就又卷土重來。

       到2018年6月，Camidge博士為艾米莉添加了針對ALK陽性肺癌的化療治療方案，不過這只將癌癥進(jìn)展的步伐阻擋了3個半月。艾米莉的肺癌如何產(chǎn)生了耐藥性仍然是一個謎。

       培養(yǎng)活的癌細(xì)胞帶來的突破

       Camidge博士的合作伙伴Bob Doebele博士建議，或許目前常用的檢測手段無法發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗性的原因。作為艾米莉組織活檢的一部分，她的新鮮腫瘤組織被送到Doebele博士的實(shí)驗室進(jìn)行培養(yǎng)。Doebele博士對從艾米莉腫瘤中培養(yǎng)出的癌細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗，檢查可能發(fā)生變化的信號通路。“他發(fā)現(xiàn)艾米莉的癌癥變?yōu)橐揽苛硗庖环N信號通路繼續(xù)生長，這條信號通路跟ALK無關(guān)。“Camidge博士說。

       這條信號通路的名字叫做MET，它成為驅(qū)動艾米莉癌癥生長的第二條信號通路。重要的是，在固定保存的癌癥組織中，對MET激活的檢測并沒有發(fā)現(xiàn)異常，只有在活細(xì)胞中，研究團(tuán)隊在第一次發(fā)現(xiàn)MET信號通路的異常激活。“在培養(yǎng)的活癌癥細(xì)胞中，如果我們在加入ALK抑制劑的同時加入MET抑制劑，這些細(xì)胞死得很快，”Camidge博士說：“艾米莉是我知道的唯一一個出現(xiàn)這種抗性機(jī)制的患者。”

       基于Doebele博士的發(fā)現(xiàn)，Camidge博士在艾米莉的治療方案中添加了克唑替尼（crizotinib）。這款酪氨酸激酶抑制劑原先被用于治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌，然而由于療效不如艾樂替尼逐漸被艾樂替尼取代。然而克唑替尼的一個功能是除了抑制ALK以外，還可以抑制MET信號通路。

       艾米莉在去年12月開始了這一全世界只有幾個人使用過的治療策略。她的反應(yīng)如何呢？用Camidge博士的話來說，“她獲得了夢寐以求的反應(yīng)！”

       “我必須抱有希望，相信新療法會不斷出現(xiàn)”

       如今艾米莉享受每天與孩子在一起的生活，看著佩奇即將步入幼兒園，聽到布雷迪說出人生中的第一個字。她也成為了為與癌癥作斗爭的患者發(fā)聲的志愿者，她和丈夫布萊恩一起組織的募捐高爾夫球比賽——Links for Lungs，去年為科羅拉多肺癌基金會募集了13萬美元。

       “對我來說，為癌癥研究和肺癌代言非常重要，“她說：“任何人都可能患上肺癌，不只是吸煙者或是老年人。”在為LUNGevity基金會代言的視頻中，她現(xiàn)身說法，解釋了進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測的重要性，“生物標(biāo)志物檢測讓我能夠獲得高度靶向的療法，它給了我抗擊肺癌的真正機(jī)會。”

       艾米莉知道她的癌癥可能永遠(yuǎn)無法根除，她需要一直接受治療來控制疾病的發(fā)展。重要的是一步一步向前走下去。“我必須抱有希望，相信醫(yī)生們會不斷拿出新的治療方法，“她說：”我想要看到佩奇走進(jìn)幼兒園，看到布雷迪長大，像他爸爸一樣打橄欖球。我想擁有所有父母都想要和孩子一起有的經(jīng)歷！”

       參考資料：

       [1] Lung cancer puzzle leads to breakthrough discovery. Retrieved August 29, 2019, from https://www.cuanschutztoday.org/puzzling-case-of-lung-cancer-leads-to-breakthrough-discovery/

       [2] Tuan Le et al., (2019). Unveiling Hidden MET-Mediated Primary Alectinib Resistance in ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. WCLC 2019, Abstract #: P1.14-09

       [3] Inhale for Life: Emily Daniels. Retrieved August 29, 2019, from https://www.youtube.com/watch?time_continue=5&v=7XC5FK-ghe8

       [4] Emily’s Story. Retrieved August 29, 2019, from https://linksforlungs.com/emily/

       [5] World Lung preview – Astra takes on Roche. Retrieved August 30, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/world-lung-preview-astra-takes-roche

       [6] 2D/3D EX vivo Assays: A PDX-based platform for ex vivo evaluating/screening of novel anti-cancer compounds. Retreived August 30, 2019, from https://www.imodi-cancer.org/oncomedics-2d3d-ex-vivo-assays/