慢性梗阻性肺?。–hronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一種影響了全球5%人口的重大疾病，每年導致超過兩百萬人死亡。毒蕈堿M3受體拮抗劑可以松弛支氣管平滑肌，已經在臨床上被廣泛使用治療COPD這一疾病。
自2004年以來，以噻托溴銨（Tiotr** bromide, TB）、阿地溴銨（Aclidinium bromide, AB）和格隆溴銨（Glycopyrronium bromide, GB）為代表的一類長效M3受體拮抗劑已經獲批，作為重要的支氣管擴張劑治療COPD。但是這三個藥物對M1、M2和M3受體沒有選擇性。TB和GB血漿穩(wěn)定性很高，這不僅會導致常見的口干、便秘等副作用，還會引起嚴重的心臟**。與之相反的是，AB血漿穩(wěn)定性極差，需要很高的給藥劑量。因此，開發(fā)具有合適的血漿穩(wěn)定性的和較好選擇性的M3受體拮抗劑對臨床治療COPD很有價值。
近日，中國藥科大學官網(wǎng)的科技成果轉化公示顯示孫宏斌教授課題組研發(fā)的1類抗COPD藥物噻格溴銨擬轉讓給江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，擬轉讓金額為人民幣2380萬元,隨后不久聯(lián)環(huán)藥業(yè)也公告了相關的合作情況。
分析其化合物結構可知，噻格溴銨是將已經上市的噻托溴銨和阿地溴銨的結構進行了深入剖析，通過結構重組將二者的優(yōu)勢骨架有機地整合成為一個分子，并對溴銨鹽進行了系統(tǒng)、全面地構效關系研究（圖3），相關研究工作發(fā)表在藥物化學領域知名期刊ChemMedChem，并申請了兩項專利。
研究團隊所設計的化合物有兩個手性中心，其中氮原子可以引入不同的取代基，制備成不同結構的季銨鹽，從而進行構效關系研究。因此，研究團隊除了合成了與格隆溴銨具有相同結構的化合物，還嘗試了其他更長碳鏈的烷基鏈以及具有不同取代基的芐基。由于設計的分子中大多數(shù)都存在兩個手性中心，于是研究人員不惜余力對化合物的結構進行了充分的表征，對結構進行了詳盡的確證和分析。隨后的M3受體親和力測試結果表明，與母體化合物格隆溴銨具有一樣的二甲基季銨鹽具有最強的親和力，隨后課題組研究了這兩個化合物對M3受體拮抗作用的活性，發(fā)現(xiàn)化合物1a有著很強的活性（IC50 = 0.38 nM），優(yōu)于陽性藥AB（IC50 = 0.68 nM）和GB（IC50 = 0.65 nM）,略低于TB（IC50 = 0.24 nM）。
由于此類藥物的穩(wěn)定性對藥效有著重大的影響，因此，研究人員有對化合物的血漿穩(wěn)定性進行了考察，發(fā)現(xiàn)化合物1a和1b的穩(wěn)定性均介于AB和TB之間，既不過于穩(wěn)定，又不是太不穩(wěn)定。最后，考慮到藥物的給藥方式的吸入給藥，因此，對藥物的晶型研究尤為重要，研究團隊對具有極高成藥性的化合物1a進行了多晶型研究，并申請了發(fā)明專利?；衔?a即是所轉讓的化合物噻格溴銨。
此項研究發(fā)表在2017年的ChemMedChem期刊上，而專利申請則早在2013年，并且也都在2018年獲得了授權。此項工作巧妙地將已經上市的藥物的優(yōu)勢骨架進行整合，得到了一個具有全新結構的候選藥物，穩(wěn)定性更為適中，有利于臨床的應用。分析噻格溴銨的結構發(fā)現(xiàn)，盡管經過了詳盡的構效關系研究，但是最后得到的候選化合物還是AB和GB的優(yōu)勢結構的拼合。但是正是這詳盡的構效關系不僅可以擴大探索是否存在更好的化合物，而且可以在專利申請時實現(xiàn)很好的保護作用。
總之，這一化合物的設計思路極為簡單，通過分析已經上市的化合物的優(yōu)勢片段結構，通過簡單的拼接并進行深入的構效關系研究?；衔锖铣陕肪€難度并不大，但是結構表征頗費力氣。這一設計基于成熟的上市藥物，所得到的化合物往往活性不錯，且成本較低。類似的是，孫宏斌教授早前研發(fā)的維卡格雷也是巧妙利用前藥設計原理，依照早就上市的氯吡格雷，將其活性代謝產物設計成為一個前藥，從而成功將這一藥物轉讓并且推進到臨床試驗階段。
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