近日，The Medicines Company在2019歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會上公布了其RNAi療法inclisiran亮眼的詳細(xì)數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)名為Orion-11的3期試驗(yàn)，共計(jì)納入1617名患者。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)與他汀類藥物聯(lián)用時(shí)，inclisiran將壞膽固醇降低了54％！這一成績與現(xiàn)有PCSK9抑制劑在幾個(gè)關(guān)鍵性試驗(yàn)中取得的成果相當(dāng)。一周前，該公司宣布這款PCSK9抑制劑在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到試驗(yàn)的所有主要和次要終點(diǎn)。
Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi療法。它直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而防止肝 臟生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細(xì)胞表面，與更多LDL結(jié)合，將它們從血液中清除。
不過，相比于有效性，藥物的安全性問題同樣備受關(guān)注。Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)的靶向PCSK9的RNAi療法。盡管這一技術(shù)平臺提高了藥物穩(wěn)定性，并促進(jìn)RNAi療法的肝 臟靶向遞送，但其潛在的肝 臟**問題卻讓人憂慮。此前，Inclisiran在臨床試驗(yàn)的早期階段表現(xiàn)出較好的安全性，但事實(shí)是否如此仍有待考究。
令人欣慰的是，inclisiran的安全性在這項(xiàng)Orion-11試驗(yàn)中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。據(jù)The Medicines Company報(bào)道，在安慰劑和inclisiran組之間，肝功能指標(biāo)的變化基本一致，其中ALT為0.5％比0.5％，AST為0.5％比0.2％。在腎功能方面，兩組受試者血肌酐增加分別為3.9％和2.5％。
“基于3期研究的規(guī)模，現(xiàn)在我們可以確認(rèn)，這款RNAi療法非常安全，并且并不會產(chǎn)生肝功能或腎功能損害。“The Medicines Company首席執(zhí)行官M(fèi)ark Timney先生說。
長期以來高水平的LDL-C被認(rèn)為與心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。對于這款PCSK9抑制劑而言，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力固然重要，但降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)同樣令人重視。尤其是在Praluent和Repatha各自都發(fā)布了積極結(jié)果的情況下。
在該試驗(yàn)中，研究人員注意到安慰劑和inclisiran組在心臟病發(fā)生率（2.7％對1.2％）和中風(fēng)發(fā)生率（1.0％對0.2％）方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。這一數(shù)據(jù)可謂是該療法在Orion-4試驗(yàn)的一個(gè)好兆頭。據(jù)悉，Orion-4的研究結(jié)果將在2024年公布。
Orion-11試驗(yàn)中，受試者為來自美國以外的患有動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）患者，這也是inclisiran公布的第一項(xiàng)3期試驗(yàn)結(jié)果。另外兩項(xiàng)分別針對家族性高膽固醇血癥的Orion-9試驗(yàn)，和針對美國患者的Orion-10試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候公布數(shù)據(jù)。The Medicines Company表示，基于這三項(xiàng)研究結(jié)果，該公司將分別在年底和2020年初向FDA和歐洲藥監(jiān)局提交該藥的新藥申請。
目前，已有多款PCSK9抑制劑獲得FDA批準(zhǔn)，inclisiran的優(yōu)勢在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制膽固醇水平，為患者提供了一款非常便捷的治療選擇。據(jù)悉，目前該公司正在為該產(chǎn)品的商業(yè)化做準(zhǔn)備。
在中國，首款PCSK9抑制劑來自于安進(jìn)旗下瑞百安（Repatha），該藥在去年7月在中國獲批用于純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH），此后獲批第二個(gè)適應(yīng)癥：動脈粥樣硬化性心血管病。賽諾菲旗下阿利珠單抗注射液（Praluent）進(jìn)口上市申請已被中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心納入優(yōu)先審評，預(yù)計(jì)也將很快獲得批準(zhǔn)。此外，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物等企業(yè)也正布局這一領(lǐng)域。
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