肺癌是人類(lèi)惡性腫瘤的重要分支，其防治情況不容樂(lè)觀。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，2018年在全球范圍內(nèi)，肺癌的新發(fā)病例和死亡病例均排36種癌癥的首位，預(yù)測(cè)新發(fā)病例達(dá)到209萬(wàn)，死亡病例約176萬(wàn)[1]。國(guó)內(nèi)的情況與此預(yù)測(cè)趨勢(shì)相同，根據(jù)2019年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的《2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析》顯示，我國(guó)肺癌發(fā)病例達(dá)78.7萬(wàn)，死亡病例達(dá)63.1萬(wàn)，均位居中國(guó)惡行腫瘤的首位[2]。

       免疫療法為癌癥治療帶來(lái)了前所未有的改變，也改善了肺癌患者的治療結(jié)局。目前已經(jīng)有O藥、K藥在中國(guó)獲批治療非小細(xì)胞肺癌，國(guó)產(chǎn)PD-1藥物以小適應(yīng)癥上市后也都志在奪取肺癌這個(gè)“兵家必爭(zhēng)”之地。正在召開(kāi)的2019年世界肺癌大會(huì)（WCLC2019）上也陸續(xù)公布了幾款PD1藥物的中國(guó)肺癌臨床研究數(shù)據(jù)。我們今天和大家一起看一下。

       卡瑞利珠單抗 ，單藥二線治療NSCLC

       卡瑞利珠單抗在NSCLC的I期臨床研究中已經(jīng)顯示出治療潛力。此次WCLC2019大會(huì)上公布了卡瑞利珠單抗單藥二線治療NSCLC的II期研究數(shù)據(jù)。

       研究主要招募正在接受基礎(chǔ)鉑類(lèi)化療治療或化療之后進(jìn)展的患者，并根據(jù)患者的PD-L1表達(dá)水平劃分到4個(gè)隊(duì)列中。允許患者攜帶EGFR和ALK突變，但要求至少接受過(guò)一種TKI治療并且腫瘤PD-L1表達(dá)量≥50%。所有患者均接受卡瑞利珠治療（200mg, q2w），直至疾病進(jìn)展。研究主要終點(diǎn)是ORR，次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）等。

       截至2018年8月1日，259例患者接受了篩查，并且229例達(dá)到了病理學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)入組了其中146例患者，其中有89.0％為IV期NSCLC，54.8％具有非鱗狀腫瘤組織學(xué)。結(jié)果顯示：ITT（意向性分析）人群的ORR為18.5％（95％CI:12.6％-25.8％）。亞組分析顯示PD-L1表達(dá)增加與更好的反應(yīng)率相關(guān)，攜帶EGFR突變的患者未觀察到反應(yīng)應(yīng)答，應(yīng)答者有持久的反應(yīng)（中位數(shù):15.1個(gè)月; 95％CI：5.5-未達(dá)到），中位PFS為3.2個(gè)月，中位OS為19.4個(gè)月。所有級(jí)別治療相關(guān)不良事件（AEs）發(fā)生率為87.7％，3級(jí)以上AE為 20.5％。21.2％的AE導(dǎo)致劑量中斷，7.5％導(dǎo)致停止治療。

       卡瑞利珠單抗 +化療，一線治療NSCLC

       WCLC2019大會(huì)摘要公布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療（卡鉑+培美曲塞）一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性EGFR-/ALK-非鱗狀非小細(xì)胞肺癌III期研究（NCT03134872）的中期分析積極數(shù)據(jù)。

       在這項(xiàng)代號(hào)為SHR-1210-303的隨機(jī)、開(kāi)放、多中心、III期臨床試驗(yàn)中，2017/5/12-2018/6/6期間入組的419例非鱗狀NSCLC患者按照1：1隨機(jī)分組，分別給予4-6個(gè)周期的化療（卡鉑 5AUC、培美曲塞500mg/m2）±卡瑞利珠單抗，之后使用培美曲塞±卡瑞利珠單抗維持治療，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受。對(duì)于化療組中證實(shí)病情進(jìn)展的患者，允許交叉使用卡瑞利珠單抗治療。主要終點(diǎn)為獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)評(píng)估的PFS，次要終點(diǎn)包括ORR、DCR、DOR和OS。

       結(jié)果顯示，在中位隨訪時(shí)間為11.9個(gè)月，卡瑞利珠單抗+化療組（n=205）的中位PFS較單獨(dú)使用化療組（n=207）顯著延長(zhǎng)（11.3 vs 8.3個(gè)月）,到達(dá)主要終點(diǎn)。次要終點(diǎn)方面，卡瑞利珠單抗+化療組的ORR、DCR、 DoR和OS均優(yōu)于化療組。安全性方面，卡瑞利珠單抗+化療組和化療組發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)的比例分別為66.8%和51.2%；治療相關(guān)的死亡人數(shù)分別為5和4例。

       帕博利珠單抗 vs 化療，一線治療NSCLC中國(guó)拓展研究

       在一項(xiàng)全球、開(kāi)放標(biāo)簽KEYNOTE-042研究（NCT02220894）中，帕博利珠 相比化療顯著改善了EGFR-/ALK-的PD-L1陽(yáng)性局部晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC的總生存期OS（HRs：TPS≥50％，0.69; ≥20％，0.77; ≥1％，0.81）。這一結(jié)果為中國(guó)患者中的拓展研究（NCT03850444）提供了依據(jù)。

       拓展研究采用與全球研究相同的設(shè)計(jì)，患者按1:1（按ECOG PS 0/1分層，鱗狀/非鱗狀組織學(xué)，TPS≥50％/ 1-49％）隨機(jī)分組，給予最多35個(gè)周期的帕博利珠單抗 （200 mg，q3w）或多達(dá)6個(gè)周期的紫杉醇/培美曲塞+卡鉑，可選擇培美曲塞維持（僅限非鱗狀）。研究的主要終點(diǎn)是不同PD-L1水平（TPS≥50％，≥20％和≥1％）患者的OS。研究將招募約350名來(lái)自中國(guó)的患者，包括140名TPS≥50％的患者。

       截至2018年9月4日，262名PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1％）NSCLC患者（全球，n =92；中國(guó)拓展，n = 170），隨機(jī)分為帕博利珠單抗治療組（n=128）或化療組（n=134）。146名患者（55.7％）的PD-L1TPS≥50％; 204（77.9％）的PD-L1TPS≥20％。中位隨訪11.3個(gè)月后，32名患者（25.0％）仍在接受帕博利珠治療，6名（4.8％）接受培美曲塞維持治療。對(duì)于PD-L1 TPS≥50％、≥20％和≥1％的患者，帕博利珠單抗相比化療顯著改善了OS。接受一個(gè)劑量以上帕博利珠單抗（n= 128）或化療（n= 125）的患者中，3-5級(jí)藥物相關(guān)的AE發(fā)生率分別為17％和68％。

       在EGFR- / ALK-并且PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（TPS≥1％）的中國(guó)晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，與一線鉑類(lèi)基礎(chǔ)化療相比，帕博利珠單藥治療改善了OS，且具有良好的安全性，本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果與全球研究的主要終點(diǎn)一致，并支持在中國(guó)首次使用帕博利珠治療PD-L1表達(dá)的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC。除帕博利珠單藥治療外，國(guó)內(nèi)帕博利珠也有多項(xiàng)聯(lián)用侖伐替尼治療不同類(lèi)別NSCLC的臨床試驗(yàn)獲得默示臨床許可，我們期待帕博利珠在這一領(lǐng)域?yàn)橹袊?guó)或者帶來(lái)更多疾病改善。

       特瑞普利單抗+化療，二線治療晚期NSCLC

       君實(shí)在本屆大會(huì)上也披露了一項(xiàng)評(píng)估特瑞普利單抗聯(lián)合化療對(duì)EGFR-TKI治療失敗后的晚期伴EGFR+非小細(xì)胞肺癌患者（不包括T790M突變患者不包括奧希替尼治療失敗后的患者）有效性及安全性的前瞻性、多中心、開(kāi)放、單臂、II期研究的結(jié)果。

       在該研究中，患者接受每3周1次240mg或360mg固定劑量特瑞普利單抗+培美曲塞/卡鉑治療，最多6個(gè)周期，之后接受特瑞普利單抗+培美曲塞進(jìn)行維持治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的**，每6周評(píng)估一次療效。主要終點(diǎn)為研究者基于RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的第12周的ORR，次要終點(diǎn)為基于RECISTv1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的DOR、DCR、TTR、PFS、OS以及安全性等。

       2018年4月25日至2019年3月22日入組40名患者，女性占52.5％，中位年齡57歲。57.5％患者EGFR外顯子19缺失，42.5％患者外顯子21 L858R突變，僅有1例患者接受奧希替尼治療后進(jìn)展并有T790M突變。截至2019年4月3日，在31例可評(píng)估的患者中，觀察到17例部分緩解和12例穩(wěn)定疾病，ORR為54.8％，DCR為93.5％，中位PFS為7.6個(gè)月，DOR中位數(shù)未達(dá)到。

       治療相關(guān)不良事件（TEAE）發(fā)生率為86.5%，3級(jí)以上不良事件發(fā)生率為51.4％，包括1例死亡。最常見(jiàn)的AE包括白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心和食欲不振，10.8％的患者因AE導(dǎo)致治療中斷。結(jié)果顯示，在EGFR-TKI治療失敗后的EGFR突變晚期NSCLC患者中使用特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑治療，具有良好的抗腫瘤療效，目前已經(jīng)開(kāi)展相關(guān)III期注冊(cè)研究（CTR20190768）。

       信迪利單抗+安羅替尼，一線治療晚期NSCLC

       信迪利單抗在本屆大會(huì)上也有多項(xiàng)數(shù)據(jù)披露，包括一項(xiàng)信迪利單抗輔助手術(shù)切除鱗狀NSCLC方面的安全性和有效性研究，但我們更希望看到藥物對(duì)疾病的反應(yīng)情況，因此我們選擇了一項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的研究（報(bào)告編號(hào)：P1.04-02）。

       入組NSCLC患者符合ECOG PS 0-1，IIIB/IV期，年齡18-75歲，未接受過(guò)治療，不得攜帶EGFR，ALK或ROS1突變。靜脈注射給予信迪利單抗（200mg q3w）和口服安羅替尼（12mg/d，2周/1周休息），直至進(jìn)展或不可接受的**。主要終點(diǎn)是ORR和安全性，次要終點(diǎn)包括DCR、PFS和OS，不良反應(yīng)根據(jù)CTCAE v4.0進(jìn)行分級(jí)。       

       從2018年9月到2019年2月，共招募了22名患者，大多數(shù)為男性（95.5％），此前或當(dāng)前吸煙者為63.6％，顯示鱗狀細(xì)胞組織學(xué)為54.5％，4名患者具有基線腦轉(zhuǎn)移。截至2019年7月3日，所有患者至少接受過(guò)一次腫瘤評(píng)估。最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：17例確認(rèn)PR，5例達(dá)到SD，ORR為77.3％，DCR為100％。6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為93.8％（95％CI：63.23％，99.10％）。

       總體而言，信迪利單抗和安羅替尼耐受性良好，7例（31.8％）患者出現(xiàn)3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）。最常見(jiàn)的TRAE是血尿、高尿酸血癥、高血壓、ALT增加和皮疹等；值得注意的是，研究結(jié)果進(jìn)一步表明聯(lián)合治療方案具有協(xié)同抗腫瘤作用。

       納武利尤單抗在本屆大會(huì)上并未帶來(lái)特別值得關(guān)注的國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)，不再列舉。部分藥物的數(shù)據(jù)并非此次會(huì)議的唯一數(shù)據(jù)，我們僅篩選同一類(lèi)別或者值得關(guān)注的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。考慮到生物藥品的特殊性，某一適應(yīng)癥領(lǐng)域的疾病反應(yīng)或許并不能代表一個(gè)藥物的整體特性。因此，上述數(shù)據(jù)僅供參考，不做任何其他建議。