2019年9月4日，北京市市場監(jiān)督管理局加強(qiáng)了對氨酚羥考 酮片的管理工作，針對國內(nèi)氨酚羥考 酮片分包裝生產(chǎn)企業(yè)、代理企業(yè) 、經(jīng)營企業(yè)做出了一系列的規(guī)定，嚴(yán)格控制藥品泛濫問題，但具體考慮到中國目前臨床**藥品的使用情況，或許一方面大力加強(qiáng)國家監(jiān)管力度，另一方面強(qiáng)調(diào)“合理”用藥，限度地減輕患者痛苦，真正意義上的實(shí)現(xiàn)“管得住，用得上”才是目前社會迫切需求的。

       中國每年新發(fā)癌癥患者380多萬，新增癌癥疼痛人數(shù)240多萬。衛(wèi)生部1997年全國范圍癌痛現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示，癌痛發(fā)生率為61.6%。但60%的疼痛患者沒有得到有效的鎮(zhèn)痛治療，需要姑息/鎮(zhèn)痛治療的患者中僅有16%的人使用了嗎 啡進(jìn)行治療，重視癌癥疼痛治療刻不容緩！

       一.中國疼痛藥物治療現(xiàn)狀

       1.疼痛的定義

       疼痛是一種與組織損傷或潛在的損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺和情感體驗(yàn)，是繼心率、呼吸、血壓、體溫后的第五大生命體征?，F(xiàn)在全世界已經(jīng)達(dá)成一種共識：慢性疼痛是一種疾病，緩解/消除疼痛是基本人權(quán)。在所有疼痛中，癌癥疼痛是最突出的一種疼痛，癌癥疼痛一旦發(fā)生，常伴隨患者直到生命的終點(diǎn)。

       2.國內(nèi)外癌癥疼痛的現(xiàn)狀

       在全球范圍內(nèi)，諸多癌癥患者正在飽受疼痛的煎熬。和全球發(fā)達(dá)國家相比，我國癌癥治療和癌痛治療現(xiàn)狀面臨巨大挑戰(zhàn)。據(jù)WHO（世界衛(wèi)生組織）統(tǒng)計(jì)，全世界每年新發(fā)癌癥患者1800多萬，癌癥疼痛人數(shù)達(dá)900多萬，癌痛發(fā)生率約60%。EPIC（歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性調(diào)查研究）調(diào)查指出，31%的病人因疼痛去醫(yī)院診治；癌癥患者中73%有疼痛癥狀，其中94%有中重度疼痛。多于50%的患者正處于疼痛中，≥每日一次。2019年1月，中國國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，報(bào)告主要發(fā)現(xiàn)，2015年全國新發(fā)惡性腫瘤病例數(shù)約為392.9萬例，全國惡性腫瘤死亡例數(shù)約為233.8萬例，平均每分鐘有7.5個(gè)人被確診為癌癥。而在這些癌癥患者中，初診癌癥患者的疼痛發(fā)生率約為25%,晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率可達(dá)60％-80％，其中1/3的患者為重度疼痛。

       3.癌癥疼痛治療的重要性

       在癌癥的治療中，鎮(zhèn)痛和抗癌同等重要。疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的癥狀之一，對患者的軀體和**造成了巨大的傷害，甚至使患者喪失了生存的意愿。我國目前至少有60%癌癥疼痛患者沒有得到有效的鎮(zhèn)痛治療，生活質(zhì)量差。癌痛治療是姑息治療的基礎(chǔ)、是姑息治療的首要任務(wù)。有很多癌癥目前是無法治愈的，鎮(zhèn)痛有時(shí)是終末期患者的唯一治療，鎮(zhèn)痛要進(jìn)行到患者生命的最后一刻！

       4.中國阿 片類藥物使用現(xiàn)狀

       癌癥鎮(zhèn)痛的常用藥物包括非甾體抗炎藥、阿 片類藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥物等，其中晚期癌癥疼痛最常用的藥物是阿 片類藥物?！读~刀》雜志發(fā)布，全球每年298.5噸嗎 啡等效的阿 片類藥物使用量中，中低收入國家嗎 啡使用量在全球可分配的嗎 啡中不足4%。

       中國醫(yī)用阿 片類藥物消耗量處于世界低水平

       全球嗎 啡當(dāng)量分布圖顯示，中國需要姑息/鎮(zhèn)痛治療的患者中僅有16%的人使用了嗎 啡。占據(jù)了世界五分之一人口的中國，嗎 啡消耗量卻僅占全球2%，中國人均嗎 啡用量不到英國1/100。

       2016年INCB數(shù)據(jù)顯示，中國S-DDD（每百萬人每日平均消耗量）全球排名第89位，亞洲排名第22位。2018年中國以13.6萬億美元位居世界第二大經(jīng)濟(jì)體，然而中國**藥品用藥頻度在GDP前十位國家中相對極低。缺乏癌癥疼痛的姑息治療和控制疼痛是全球最嚴(yán)重的衛(wèi)生不公平現(xiàn)象之一。

       5.造成國內(nèi)阿 片類止痛藥使用不足的原因

       5.1 國內(nèi)監(jiān)管、供應(yīng)的問題

       在中國，麻精藥品的核心任務(wù)是在合理使用的前提下嚴(yán)防流弊事件的發(fā)生，因此制定了一系列嚴(yán)格的管制措施，從生產(chǎn)到使用實(shí)行全程管制，強(qiáng)調(diào)“管得住”。在美國，強(qiáng)調(diào)個(gè)人權(quán)利，從方便患者使用角度出發(fā)，按照臨床應(yīng)用水平和醫(yī)療價(jià)值對管制物品實(shí)行分級管理，強(qiáng)調(diào)“用得上”。2017年10月,美國總統(tǒng)特朗普簽署新的行政備忘錄,宣布因阿 片類藥物危機(jī)全國進(jìn)入公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)。阿 片類藥物濫用已成為美國近年來最嚴(yán)峻且發(fā)展最快的藥物問題之一。而中國的“管得住”模式卻導(dǎo)致了麻精藥品使用不足，雖然我國阿 片類藥物管制相對于之前已經(jīng)取得了極大的改善，但是由于流程相對繁瑣，執(zhí)行時(shí)受到一品雙規(guī)、計(jì)劃制采購、醫(yī)生的麻藥處方權(quán)、門診開藥醫(yī)院等多方面因素的影響，極大的限制了患者的使用。

       5.2 醫(yī)患對阿 片類藥物認(rèn)識的不足

       患者和家屬對疼痛治療的認(rèn)識疼痛不夠：患者不愿意報(bào)告疼痛，患者不會報(bào)告疼痛，患者錯(cuò)誤認(rèn)為疼痛是疾病正常過程，患者恐懼鎮(zhèn)痛藥物成癮性和不良反應(yīng)，患者和家屬缺乏關(guān)于疼痛評估的教育。

       醫(yī)護(hù)人員對疼痛治療的認(rèn)識程度不夠：醫(yī)護(hù)人員缺乏疼痛評價(jià)相關(guān)的知識和技巧；對患者和家屬指導(dǎo)不足，使患者不能準(zhǔn)確及時(shí)報(bào)告疼痛；忽視患者疼痛的存在，不及時(shí)評價(jià)疼痛治療效果；對患者的疼痛管理不足，不能動(dòng)態(tài)觀察患者的疼痛變化，對致疼痛因素和治療評價(jià)不足。

       5.3 醫(yī)療人才的缺乏

       缺乏培訓(xùn)和衛(wèi)生專業(yè)人員缺乏認(rèn)識也是我國阿 片類鎮(zhèn)痛藥使用的主要障礙。

       5.4 國內(nèi)阿 片類藥物制劑單一

       我國目前阿 片類藥物的主要?jiǎng)┬蜑榭诜┬秃屯钙べN劑，而國外新型制劑有醋氯芬酸長效注射劑、納曲酮長效注射劑、硫酸嗎 啡型長效注射劑，還有基于納米粒、微乳、脂質(zhì)體、原位凝膠和微球等給藥系統(tǒng)的新型注射劑的研發(fā)應(yīng)用，為提高藥物穩(wěn)定性和實(shí)現(xiàn)藥物高效、速效、長效提供了可靠的保證?；趪鴥?nèi)監(jiān)管的限制和制劑水平的限制，我國在阿 片類藥物劑型上遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于世界發(fā)達(dá)國家。

       二、疼痛的藥物治療

       1.癌癥疼痛藥物治療五項(xiàng)基本原則

       1.1 按階梯用藥：根據(jù)疼痛級別選擇合適藥物

       第一階梯用藥：輕至中度癌痛患者，可選用非甾體抗炎藥。

       第二階梯用藥：中度癌痛患者，選用弱阿 片類藥物或低劑量的強(qiáng)阿 片類藥物，當(dāng)鎮(zhèn)痛效果不滿意時(shí)，可合并非甾體抗炎藥和一些輔助藥物（鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥類藥物和抗抑郁類藥物等）。

       第三階梯用藥：重度癌痛患者，選用強(qiáng)阿 片類藥物。

       1.2 口服給藥

       口服方便、簡單、經(jīng)濟(jì)易于接受，血藥濃度穩(wěn)定，與靜脈注射同樣有效，劑量調(diào)整方便，更有自主性，不易成癮及產(chǎn)生耐藥，是最常用的給藥途徑。也可以根據(jù)患者的具體情況選用其他給藥途徑，包括靜脈、皮下、直腸和經(jīng)皮給藥等。

       1.3 按時(shí)用藥，指按規(guī)定時(shí)間間隔規(guī)律性給予止痛藥。

       1.4 個(gè)體化給藥，指按照患者病情和癌痛緩解藥物劑量，制定個(gè)體化用藥方案。

       1.5 注意具體細(xì)節(jié)

       三、鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)現(xiàn)狀

       1.鎮(zhèn)痛常用藥物分類

       國內(nèi)癌癥鎮(zhèn)痛常用藥物有非甾體抗炎藥、阿 片類藥物和一些輔助鎮(zhèn)痛藥物。

       2.重度疼痛常用藥

       目前用藥有鹽酸嗎 啡緩釋片、羥考 酮緩釋片和芬 太 尼貼劑，這三種藥物在治療癌痛方面都有優(yōu)點(diǎn)和不足，詳細(xì)介紹如下。

       嗎 啡為阿 片類鎮(zhèn)痛藥的代表，WHD將醫(yī)用嗎 啡的消耗量作為癌癥疼痛治療的標(biāo)尺，其消耗量是評定一個(gè)國家改善癌癥疼痛狀況的一項(xiàng)重要指標(biāo)。嗎 啡是公認(rèn)的中、重度癌痛用藥的金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)閱?啡療效確切，效果好，價(jià)格低，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本效果比為13.40，副作用研究充分，副作用與同類藥品相當(dāng)，劑量大小可根據(jù)癌痛程度及時(shí)調(diào)整，且無天花板效應(yīng)。

       羥考 酮是NCCN成人癌痛指南推薦的癌痛治療的首選用藥之一，其等效止痛作用強(qiáng)度為嗎 啡的1.5倍，目前臨床應(yīng)用均為緩控釋制劑，制劑采用AcroContin控釋技術(shù)，藥物在體內(nèi)呈雙相吸收峰，38%的即釋部分可在1h內(nèi)快速起效，62%的緩釋部分可維持患者血藥濃度，持續(xù)12h鎮(zhèn)痛。羥考 酮緩釋片藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果比為16.12，價(jià)格相對嗎 啡較偏高，

       芬 太 尼對μ受體具有選擇性的高親和力，等效鎮(zhèn)痛作用是嗎 啡75-100倍。芬 太 尼透皮貼給藥途徑為無創(chuàng)性皮膚黏貼劑，藥物經(jīng)皮膚緩慢釋放入血，避免了肝 臟的首過效應(yīng)，不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個(gè)體差異。芬 太 尼透皮貼劑的鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)72ｈ，減少了給藥次數(shù)，使用方便，且特別適合于進(jìn)食困難、嚴(yán)重嘔吐或便秘的癌痛患者。但是芬 太 尼透皮貼劑不適用于阿 片類藥物未耐受的患者，對于未耐受患者治療初期即使使用最小劑量芬 太 尼透皮貼劑仍有發(fā)生嚴(yán)重或威脅生命的肺通氣不足風(fēng)險(xiǎn)。而且芬 太 尼的劑量應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況而定，并應(yīng)在給藥后定期進(jìn)行劑量評估。此外芬 太 尼貼劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果比為21.62，治療成本較昂貴。

       綜上所述，嗎 啡是治療中、重度癌痛的首選藥，世界姑息醫(yī)學(xué)創(chuàng)始人Robert Twycross 更推薦使用嗎 啡制劑。

       四、總結(jié)

       國內(nèi)阿 片類鎮(zhèn)痛藥物中嗎 啡的應(yīng)用受到極大的限制，臨床需求和臨床供應(yīng)嚴(yán)重不匹配，我國的嗎 啡消耗量僅占全球的2%，和發(fā)達(dá)國家相比遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，基于這種現(xiàn)狀，我們應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行改善，

       1.未來我國在**藥品監(jiān)管上應(yīng)更加注重合理控制，確保**藥品真正實(shí)現(xiàn)“管得住，用得上”。

       2.我們在疾病治療方面強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作原則，同理，改變成癮恐懼大環(huán)境，也需要政府、醫(yī)院、醫(yī)生、媒體等多方力量通力合作，將合理使用阿 片類藥物不會對身體造成傷害的理念傳遞出去，持續(xù)進(jìn)行癌痛知識的宣傳，幫助患者理清誤區(qū)，幫助醫(yī)務(wù)工作者樹立正確的合理用藥的觀念，最終幫助廣大癌痛患者實(shí)現(xiàn)‘無痛生活 尊嚴(yán)人生’的目標(biāo)。

       3.同時(shí)，緩解疼痛是患者應(yīng)有的權(quán)利，也是醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡的職責(zé)。主動(dòng)關(guān)注患者的疼痛狀況，幫助患者限度地減輕痛苦、提升生活質(zhì)量，是醫(yī)護(hù)人員對癌癥患者人文關(guān)懷最直接的體現(xiàn)。

       4.最后，針對臨床上較常使用的麻精藥品，逐步推出和細(xì)化臨床治療技術(shù)指南，明確醫(yī)師的權(quán)利和義務(wù)，指導(dǎo)麻精藥品在臨床的合理使用。針對國內(nèi)癌痛藥物制劑單一、品種少這一現(xiàn)狀，作為醫(yī)藥企業(yè)的領(lǐng)頭者的我們應(yīng)該致力于開發(fā)更多藥物品種和劑型，國家也應(yīng)該加大宣傳力度，進(jìn)行批準(zhǔn)、藥物立項(xiàng)，使患者在藥物的選擇上更加多樣化，從根本上緩解癌癥患者的疼痛。