9月12日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，恒瑞醫(yī)藥注射用卡瑞利珠單抗（SHR-1210，艾瑞卡?）提交了兩個(gè)新的適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，受理號(hào)為CXSS1900034/CXSS1900035。

       隨后，恒瑞發(fā)布公告稱，國(guó)家藥監(jiān)局已受理卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期食管鱗癌、卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)。

       公告顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑與培美曲塞加卡鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)對(duì)照多中心 III 期臨床研究，經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)審核確認(rèn)，本研究全體受試者人群的主要終點(diǎn)-IRC 評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到方案預(yù)設(shè)的期中分析優(yōu)效判定標(biāo)準(zhǔn)，且安全性可接受。

       研究結(jié)果表明，對(duì)于一線的晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者，接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑治療對(duì)比培美曲塞加卡鉑一線治療，可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

       聚焦中國(guó)高發(fā)癌種，多個(gè)新適應(yīng)癥獲批在即

       卡瑞利珠單抗是恒瑞研發(fā)的 一款人源化抗PD-1單克隆抗體，可與人PD-1受體結(jié)合并阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫力，從而形成癌癥免疫治療基礎(chǔ)。

       在今年5月，注射用卡瑞利珠單抗獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

       作為第5款在國(guó)內(nèi)獲批上市的PD-1抗體，卡瑞利珠單抗雖不占據(jù)絕對(duì)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但是相較其他國(guó)產(chǎn)同類產(chǎn)品研發(fā)布局十分廣泛，尤其聚焦在肝細(xì)胞癌、胃癌、肺癌、食管癌、鼻咽癌等中國(guó)高發(fā)癌種，目前已在全球開(kāi)展了34項(xiàng)臨床研究。

       其中，除了已獲批的霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥和此次提交的兩個(gè)新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)外，2019年6月3日，卡瑞利珠單抗用于肝細(xì)胞癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)被CDE授予優(yōu)先審評(píng)資格。

       值得關(guān)注的是，在2019年第20屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，恒瑞公布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療（卡鉑+培美曲塞）一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性EGFR-/ALK-非小細(xì)胞肺癌III期研究的中期分析積極數(shù)據(jù)。在中位隨訪時(shí)間為11.9個(gè)月，卡瑞利珠單抗+化療組（n=205）的中位PFS較單獨(dú)使用化療組（n=207）顯著延長(zhǎng)（11.3 vs 8.3個(gè)月）。此外，今年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝癌的國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)在美國(guó)、歐洲和中國(guó)同步展開(kāi)，這是國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的PD-1抗體首次開(kāi)展的國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)。

       表1 卡瑞利珠單抗III期臨床試驗(yàn)信息匯總

       獲批不是終點(diǎn)，繼續(xù)搶奪新適應(yīng)癥才是王道

       實(shí)際上，除了已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥之外，各大藥企也如恒瑞一般在為自己的產(chǎn)品爭(zhēng)搶新的適應(yīng)癥，研發(fā)上進(jìn)入到爭(zhēng)分奪秒的階段。這一點(diǎn)從藥企披露的半年報(bào)以及相關(guān)公告可以看出。

       其中，君實(shí)生物在半年報(bào)中透漏，關(guān)于公司的PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗（商品名：拓益），上半年開(kāi)展11項(xiàng)單藥或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于晚期黑色素瘤、晚期食管癌、晚期肝癌輔助治療、非小細(xì)胞肺癌、晚期鼻咽癌及晚期尿路上皮癌的II期/III期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。

       信達(dá)生物亦在半年報(bào)中表示，公司正在就PD-1產(chǎn)品信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒）進(jìn)行逾20項(xiàng)臨床研究，以評(píng)估其用于廣泛癌癥適應(yīng)癥的安全性及有效性，包括八項(xiàng)注冊(cè)或關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，其中三項(xiàng)分別就二線鱗狀非小細(xì)胞肺癌、一線鱗狀非小細(xì)胞肺癌及一線非鱗狀非小細(xì)胞肺癌評(píng)估達(dá)伯舒，并已完成患者招募。

       同樣，兩款進(jìn)口產(chǎn)品，即百時(shí)美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗（歐狄沃，俗稱O藥）和默沙東的帕博利珠單抗（可瑞達(dá)，俗稱K藥）已走在前列。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的PD-1腫瘤藥，O藥在國(guó)內(nèi)獲批用于非小細(xì)胞肺癌二線治療，其國(guó)外獲批多個(gè)適應(yīng)癥以及臨床試驗(yàn)；而K藥在國(guó)內(nèi)已獲批聯(lián)合化療用于非小細(xì)胞肺癌一線治療和單藥用于惡性黑色素瘤，國(guó)外則已經(jīng)陸續(xù)獲批了多達(dá)21個(gè)適應(yīng)癥，成為目前唯一一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于胃癌和食管癌的PD-1藥物。

       2019年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，首個(gè)帕博利珠單抗單藥一線治療無(wú)EGFR/ALK基因突變且PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中國(guó)人群研究數(shù)據(jù)正式發(fā)布，這也是PD-1首次發(fā)布了專門針對(duì)中國(guó)患者的一線數(shù)據(jù)。對(duì)于入組的中國(guó)PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）的非小細(xì)胞肺癌患者，使用帕博利珠單抗對(duì)比化療，可將總生存期（OS）從13.7個(gè)月延長(zhǎng)到20.0個(gè)月，降低了35%的死亡或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且安全性更優(yōu)。

       此外，新浪醫(yī)藥獲悉，除了此次臨床數(shù)據(jù)外，目前還有帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期非小細(xì)胞肺癌鱗癌一線治療等臨床試驗(yàn)也有望在未來(lái)公布單獨(dú)的中國(guó)患者亞組數(shù)據(jù)。

       可以看出，國(guó)內(nèi)以默沙東、BMS、君實(shí)生物、信達(dá)生物和恒瑞醫(yī)藥五大藥企為首的PD-1第一梯隊(duì)已經(jīng)顯現(xiàn)，競(jìng)爭(zhēng)也日益白熱化，無(wú)疑會(huì)影響到目前還未擁有獲批產(chǎn)品的后來(lái)者。

       PD-(L)1賽道擁擠，市場(chǎng)容量依然可觀

       目前，國(guó)內(nèi)已知仍有在研PD-(L)1產(chǎn)品的企業(yè)有100多家，其中包括復(fù)宏漢霖、百濟(jì)神州等知名創(chuàng)新藥企。

       但值得注意的是，中國(guó)PD-1市場(chǎng)雖然競(jìng)爭(zhēng)激烈，但這仍然是一個(gè)增量市場(chǎng)，所以企業(yè)之間的競(jìng)爭(zhēng)也不是單純的零和博弈。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2018年P(guān)D-1抗體全球銷售額達(dá)到141.78億美元，國(guó)內(nèi)銷售額約為643.75萬(wàn)美元。弗若斯特沙利文則預(yù)測(cè)，2030年中國(guó)PD-(L)1藥物市場(chǎng)規(guī)模可以達(dá)到131億美元。

       據(jù)了解，除恒瑞新適應(yīng)癥申請(qǐng)上市外，國(guó)內(nèi)有3款PD-(L)1抗體處于審評(píng)審批階段，分別是百濟(jì)神州旗下PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗，阿斯利康PD-L1產(chǎn)品Durvalumab和羅氏PD-L1產(chǎn)品阿替利珠單抗（Tecentriq）。

       表2 中國(guó)正在審批階段PD-(L)1單抗

       其中，替雷利珠單抗注射液有兩個(gè)適應(yīng)癥在審批階段，并于今年6月進(jìn)入到藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查階段，離上市又更近一步。而在商業(yè)化上百濟(jì)神州已經(jīng)做好了準(zhǔn)備，在去年一年時(shí)間內(nèi)，百濟(jì)神州的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)已經(jīng)由100多人達(dá)到了600人。

       除了上述3款PD-(L)1抗體的審批進(jìn)度值得期待，未來(lái)兩年還有國(guó)產(chǎn)隊(duì)伍第二梯隊(duì)中基石藥業(yè)、思路迪等十余家企業(yè)研發(fā)的PD-(L)1產(chǎn)品的多項(xiàng)進(jìn)展值得關(guān)注，預(yù)計(jì)將會(huì)有10余款PD-(L)1抗體在國(guó)內(nèi)首次獲批或是首次申請(qǐng)上市，個(gè)別適應(yīng)癥布局十分擁擠，如NSCLC，霍奇金淋巴瘤等。