FDA共批準(zhǔn)兩款脊髓性肌萎縮基因療法，Zolgensma和Spinraza，在用藥便利性、成本效益以及臨床療效上，前者都要優(yōu)于后者。近日諾華公布了Zolgensma的最新臨床數(shù)據(jù)，表明Zolgensma具有長期療效性且安全性良好。2019年9月18日，百健宣布啟動(dòng)Spinraza高劑量臨床試驗(yàn)DEVOTE，以期取得更好的療效。
脊髓性肌萎縮
脊髓性肌萎縮（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由單基因運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因SMN1缺陷引起，無法產(chǎn)生足夠的SMN蛋白，根據(jù)SMN蛋白缺失程度會造成肌肉無力甚至癱瘓。
新生兒患SMA機(jī)率約為1/1000，其中90%的新生兒不能活過2歲或永久依賴呼吸機(jī)生存。新生兒患者中，按照SMN2基因拷貝數(shù)可將SMA分為3型，其中1型SMA最嚴(yán)重（SMN2基因數(shù)僅為2），患兒一般活不到2歲。
新生兒中SMA分型
Spinraza和Zolgensma
根據(jù)SMA致病機(jī)理，治療SMA主要有兩種思路：
1） SMN1基因替代療法，SMN1基因是SMN蛋白生產(chǎn)的主力軍，這種療法可以程度的恢復(fù)SMN蛋白活力；
2） 通過修飾SMN2基因的前信使RNA剪接，制造出正常SMN蛋白，在一定程度上補(bǔ)充SMN1缺失，恢復(fù)部分SMN蛋白活力。
SMA的治療思路
FDA共批準(zhǔn)了兩種SMA基因療法，Spinraza和Zolgensma（AVXS-101），前者采用的是第1種思路，后者采用的第2種思路。
Spinraza是一種反義寡核苷酸（SAO）藥物，通過修飾SMN2基因的前信使RNA剪接，從而制造出部分正常SMN蛋白。Zolgensma是一款一次性基因替代療法，通過9型腺相關(guān)病毒（AAV9）將正常SMN1基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，取代缺陷型SMN1基因，從而可以有效合成功能正常的SMN蛋白。
基因療法一直是天價(jià)藥的代名詞，百健將Spinraza定價(jià)為首年75萬美元，之后每年花費(fèi)37.5萬美元，一次性療法Zolgensma定價(jià)為212.5萬美元。ICER對比兩款基因療法的QALYs發(fā)現(xiàn)，雖然Zolgensma定價(jià)遠(yuǎn)高于Spinraza，但從成本效益來看，Zolgensma要比Spinraza劃算很多。
就臨床療效而言，與Spinraza（ENDEAR）相比，SMN1基因替代療法Zolgensma（START）表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。臨床試驗(yàn)START中，接受Zolgensma治療一個(gè)月后，92%的新生兒的CHOP INTEND評分增加超過4；接受Zolgensma治療的12名新生兒中91.7%（11/12）可以保持坐姿超過30秒，4名新生兒在幫助下可以站立。
Spinraza和Zolgensma的部分臨床數(shù)據(jù)
百健開展Spinraza高劑量臨床試驗(yàn)
上文比較了Spinraza和Zolgensma，可以看出無論是成本效益、用藥便利性，還是臨床收益，Zolgensma都要優(yōu)于Spinraza，但諾華目前的數(shù)據(jù)還不能證明Zolgensma的長期療效和安全性。
近日，諾華旗下AveXis宣布，Zolgensma可將患者無事件生存期延長到5歲。臨床I期試驗(yàn)START的長期隨訪數(shù)據(jù)表明，截止到2019年5月31日，參與隨訪的10名患者都存活且繼續(xù)保持著發(fā)育里程碑，患者的平均年齡為4.2歲（3.7-5.0），接受Zolgensma治療后的平均時(shí)間為3.9年（3.5-4.6）。其中有兩名患者接受Zolgensma治療后，未接受Spinraza，可以在協(xié)助下站立。
迫于Zolgensma的壓力，2019年9月18日，百健宣布開展Spinraza臨床試驗(yàn)DEVOTE，主要對比已獲批的12 mg和28 mg高劑量，用以評估是否高劑量的Spinraza可以帶來更好的療效。DEVOTE是一項(xiàng)II/III期、隨機(jī)、劑量遞增試驗(yàn)，入組患者將為126名各個(gè)年齡段的SMA患者。
基于臨床前研究，百健遞交Spinraza上市申請時(shí)的劑量為12 mg，DEVOTE臨床中設(shè)計(jì)的Spinraza劑量為28 mg和50 mg。動(dòng)物試驗(yàn)猴子中，Spinraza的**劑量為3 mg和4 mg，換算到人體為450-520 mg，DEVOTE試驗(yàn)中對應(yīng)的劑量為140-156 mg，也就是說安全性可以通過。
此外，Spinraza的一項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)表明，與6 mg劑量相比，12 mg劑量具有更好的運(yùn)動(dòng)里程碑表現(xiàn)，預(yù)示28 mg和50 mg的Spinraza會具有更好的臨床收益。但是，Spinraza高劑量下的安全性和療效還要臨床數(shù)據(jù)證明。
參考來源：
1.With eye to competition, Biogen explores higher doses of Spinraza
2.諾華和百健官網(wǎng)
作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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