2019年8月，全球首次批準(zhǔn)新藥集中在美國。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)5個新分子實體藥物（NME），分別為用于治療腱鞘骨巨細胞瘤的Pexidartinib Hydrochloride；治療肺結(jié)核的Pretomanid及獲得性細菌性肺炎的Lefamulin acetate；治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Upadacitinib；及治療骨髓纖維化的Fedratinib。本月度，無最新生物制品獲批。

       表1. 2019年8月新分子實體（NME）及生物制品批準(zhǔn)情況

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       01、Pexidartinib Hydrochlorid

       Pexidartinib由第一三共研發(fā)，于2019年8月2日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為 Turalio® 。Turalio ®被批準(zhǔn)用于治療癥狀嚴重、功能限制且不適合手術(shù)改善的癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者 [1] 。

       腱鞘巨細胞瘤（TGCT）是指發(fā)生于手指和手部的堅實性無痛性腫塊，腫塊可侵襲鄰近骨骼，足趾部少見，給患者帶來嚴重的功能限制風(fēng)險。本病通常以手術(shù)切除為主，術(shù)后可復(fù)發(fā)，但不轉(zhuǎn)移。雖然外科手術(shù)目前仍是TGCT治療的標(biāo)準(zhǔn)方式，但有些情況下手術(shù)也被認為臨床無效，例如彌漫性的TGCT，其終身復(fù)發(fā)率高達55%。

       Pexidartinib是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向具有串聯(lián)重復(fù)突變的KIT原癌基因受體酪氨酸激酶、FMS樣酪氨酸激酶-3（FLT3）和集落刺激因子1受體（CSF1R）。CSF1R的過表達能促進滑膜細胞增殖和積聚。Pexidartinib能作為CSF1R的選擇性抑制劑靶向作用CSF1/CSF1R信號通路，從而抑制腫瘤細胞增殖及下調(diào)參與疾病發(fā)生相關(guān)的細胞如巨噬細胞的生長。體內(nèi)研究顯示pexidartinib亦能抑制CSF1R依賴性細胞的增殖。它也能抑制CD117、KIT、FLT3和血小板衍生生長因子受體β，從而調(diào)節(jié)細胞的增殖與存活 [2] 。

       表2. Pexidartinib共有靶點的臨床及上市藥物

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       02、Pretomanid

       Pretomanid于2019年8月14日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由TB Alliance在美國上市銷售，適用于與貝達喹啉和利奈唑胺聯(lián)合治療廣泛耐藥（XDR）、治療不耐受或無反應(yīng)的多藥耐藥（MDR）的肺結(jié)核（TB）患者。該化合物最初由PathoGenesis（于2000年被Chiron收購）研發(fā)。2002年，Chiron（2005年被諾華收購）與TB Alliance簽署共同研發(fā)該化合物的協(xié)議。TB Alliance將該藥在中國的研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、銷售權(quán)利授權(quán)給復(fù)星醫(yī)藥。該化合物于2016年4月28日由上海復(fù)星醫(yī)藥及其子公司上海星泰醫(yī)藥科技在中國提交臨床申請，2016年11月獲得臨床試驗批件[4]。

       表3. Pretomanid同適應(yīng)癥的上市藥物（2010年-2019年）

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       多重耐藥結(jié)核病患者短程化學(xué)治療是肺結(jié)核病治療研究關(guān)注的熱點。由于短程化學(xué)治療療程短、療效好和服藥方便等特點，在基礎(chǔ)條件薄弱的地區(qū)也有條件開展。與其他治療耐藥性肺結(jié)核的傳統(tǒng)制劑耗時較長不同的是，pretomanid給藥量少，治療時間短，效果更好。Pretomanid能殺死結(jié)核分枝桿菌并縮短耐藥性肺結(jié)核患者的治療時間。Pretomanid是一種前藥，由硝基還原酶Ddn代謝激活，產(chǎn)生各種活性代謝物，通過誘導(dǎo)一氧化氮作用等方式產(chǎn)生治療作用。Pretomanid通過抑制分枝菌酸的生物合成從而殺死復(fù)制中的結(jié)核分枝桿菌而發(fā)揮殺菌作用，但具體分子機制目前尚未明確[5]。

       Pretomanid在美國成功獲批主要基于BPaL方案（Pretomanid與貝達喹啉和利奈唑胺聯(lián)合用藥）的療效在一項名為Nix-TB（Study 1，NCT02333799）的關(guān)鍵臨床試驗中的積極數(shù)據(jù)。Nix-TB是在南非進行的開放標(biāo)簽研究，針對廣泛耐藥（XDR）、治療不耐受或無反應(yīng)的多藥耐藥（MDR）的肺結(jié)核（TB）患者。共有109名廣泛耐藥以及對已有療法不耐受或無反應(yīng)的多重耐藥的結(jié)核病患者參與試驗。結(jié)果表明，接受治療6個月后，BPaL方案的治療成功率高達89%。根據(jù)文獻綜述，BPaL方案的治療成功率大大超過了廣泛耐藥結(jié)核病的歷史成功率 [6] 。

       03、Upadacitinib

       Upadacitinib由艾伯維研發(fā)，于2019年8月16日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由艾伯維在美國上市銷售，商品名為Rinvoq®。Rinvoq®是一種JAK1抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療對甲氨蝶呤響應(yīng)不足或不耐受的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成人患者。另外Upadacitinib治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、特應(yīng)性皮炎、巨細胞動脈炎和潰瘍性結(jié)腸炎正在進行臨床三期研究，治療強直性脊柱炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡正在進行臨床二期研究，治療幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎正在進行臨床一期研究。2018年1月，Upadacitinib被美國FDA認證為治療成人中度至重度異位性皮炎的突破性療法。

       Upadacitinib是一種JAK抑制劑。JAK是一種細胞內(nèi)酶，通過細胞膜上的細胞因子或生長因子受體相互作用傳遞信號，影響造血的細胞內(nèi)過程和免疫細胞功能。在信號通路中，JAK磷酸化并激活STATs來調(diào)節(jié)包括基因表達在內(nèi)的細胞內(nèi)活性。Upadacitinib通過調(diào)節(jié)JAK的信號通路，從而阻止STATs的磷酸化和活化 [8] 。

       表4. Upadacitinib同靶點且同適應(yīng)癥的臨床及上市藥物

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       Rinvoq®在美國獲批上市主要基于臨床三期的SELECT研究項目。結(jié)果顯示，Rinvoq®在SELECT臨床試驗中均達到了主要終點和關(guān)鍵性次要終點[8]。

       主要終點：

       SELECT-EARLY試驗（Study RA-I，NCT02706873）：未接受過MTX（甲氨蝶呤）治療的患者，Rinvoq ® 15 mg治療12周后實現(xiàn)ACR50（依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）的標(biāo)準(zhǔn)患者RA癥狀改善超過了50％）的患者比例為52%，接受MTX治療的患者為28%。

       SELECT-MONOTHERAPY試驗（Study RA-II，NCT02706951）：接受MTX治療的患者改為接受Rinvoq ®治療，14周之后實現(xiàn)ACR20的標(biāo)準(zhǔn)患者RA癥狀改善超過了20％,患者比例為68%，持續(xù)使用MTX治療組為41%。

       SELECT-NEXT試驗（Study RA-III，NCT02675426）：對cDMARDs（常規(guī)改善病情的抗風(fēng)濕藥）治療響應(yīng)不足的患者，Rinvoq®+cDMARDs在第12周實現(xiàn)ACR20的患者比例為64%，安慰劑+cDMARDs患者組為36%。

       SELECT-COMPARE試驗（Study RA-IV，NCT02629159）：對MTX響應(yīng)不足的患者，Rinvoq ®+MTX治療組實現(xiàn)ACR20的患者比例為71%，安慰劑+MTX治療的患者組為36%。

       SELECT-BEYOND試驗（Study RA-V，NCT02706847）：對生物DMARDs（常規(guī)改善病情的抗風(fēng)濕藥）響應(yīng)不足的患者，Rinvoq ® +cDMARDs在第12周實現(xiàn)ACR20的患者比例為65％，而安慰劑+cDMARD患者組為28％。

       臨床緩解：

       SELECT-COMPARE試驗中，Rinvoq ® 組和安慰劑組在12周時達到臨床緩解（DAS28-CRP <2.6評估）為30% vs. 6%；SELECT-MONOTHERAPY試驗中，Rinvoq ® 組和MTX組在14周達到臨床緩解為30% vs. 8%；SELECT-EARLY試驗中，Rinvoq ®組和MTX組在12周達到臨床緩解為36% vs. 14%。此外，SELECT-COMPARE和SELECT-EARLY還進行了為期26周的持續(xù)臨床緩解觀察。SELECT-COMPARE試驗的Rinvoq®組和安慰劑組為41% vs. 9%，而SELECT-EARLY的Rinvoq ® 組和MTX組為48% vs. 18%。

       04、Fedratinib

       Fedratinib于2019年8月16日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由Impact Biomedicines在美國上市銷售，商品名為Inrebic ® 。Fedratinib最初由TargeGen研發(fā)，2010年TargeGen被賽諾菲收購。但是由于臨床試驗中出現(xiàn)罕見的韋尼克腦?。╓ernicke's encephalopathy，WE）并發(fā)癥，F(xiàn)DA在2013年底叫停了fedratinib的臨床研究，賽諾菲隨即宣布暫停fedratinib的全部臨床試驗，放棄開發(fā)fedratinib。然而，該藥的發(fā)明人John Hood博士成立Impact Biomedicines收購了fedratinib，并分析出現(xiàn)該副作用的原因可能與患者的維生素B1缺乏有關(guān)。后鑒于骨髓纖維化迫切的臨床需要，F(xiàn)DA在2017年8月撤銷了該藥的臨床暫停指令。2018年1月，新基公司收購了Impact Biomedicines [9] 。

       Inrebic® 是一種JAK2和FLT3抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療中高風(fēng)險原發(fā)性骨髓纖維化和繼發(fā)性骨髓纖維化（原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化或真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化）。JAK2在骨髓增生性腫瘤如骨髓纖維化中高度活躍。Fedratinib可高選擇性地抑制 JAK2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）3和5的磷酸化，從而阻止細胞分裂并誘導(dǎo)凋亡。在小鼠模型研究中，fedratinib能改善模型存活率，調(diào)節(jié)白細胞計數(shù)，紅細胞壓積等指標(biāo)變化 [10] 。

       表5. Fedratinib同靶點的臨床及上市藥物

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       Inrebic®在美國獲批上市主要基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床三期試驗（JAKARTA試驗，NCT01437787）的積極結(jié)果。主要衡量療效指標(biāo)是6個周期后MRI或CT檢測的患者脾 臟體積縮小>35%的患者比例。結(jié)果表明：37%接受Inrebic®治療的患者脾 臟體積縮小>35%，安慰劑組為1%；40%的患者骨髓纖維化綜合評分改善超過50%，安慰劑組為9%。上述兩項結(jié)果顯示，接受Inrebic®治療的結(jié)果顯著優(yōu)于安慰劑組[10]。

       05、Lefamulin acetate

       Lefamulin acetate由Nabriva Therapeutics研發(fā)，于2019年8月19日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Xenleta ® 。Xenleta ® 是一種截短側(cè)耳素抗菌藥，用于治療成人由易感微生物引起的社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）。Xenleta®通過與細菌核糖體50S亞基的23s rRNA結(jié)構(gòu)域V中的肽基轉(zhuǎn)移酶中心（PTC）A位和P位的相互作用，抑制細菌蛋白質(zhì)合成 [12] 。

       表6. Lefamulin acetate同靶點且同適應(yīng)癥的臨床及上市藥物

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       Xenleta®在美國獲批主要基于2項關(guān)鍵性三期臨床研究LEAP-1（NCT02559310）和LEAP-2（NCT02813694）的積極數(shù)據(jù)結(jié)果。這2項研究共涉及1289名CABP成人，評估了靜脈注射制劑和口服制劑Xenleta®相對于莫西沙星（moxifloxacin）治療CABP成人患者的療效和安全性。主要終點為在意向治療（ITT）患者群體中早期臨床反應(yīng)（ECR），被定義為在研究藥物開始72~120小時的療效。在LEAP-1研究中，Xenleta®療效與莫西沙星（有或無利奈唑胺）相比達到非劣效性。在有意向治療（ITT）人群中，使用Xenleta®的患者的早期臨床反應(yīng)（ECR）率為87.3%，使用莫西沙星或莫西沙星與利奈唑胺的ECR率為90.2%，治療差異為-2.9 [95％CI：-8.5, 2.8]。在LEAP-2研究中，Xenleta®雖然治療時間較莫西沙星少2天但療效相當(dāng)。在以上2項研究中，Xenleta®均被證明非劣效于莫西沙星[12]。

       參考資料

       1.藥渡數(shù)據(jù)：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1245.html (accessed August 2019).

       2. Drug Bank database:https://www.drugbank.ca/drugs/DB12978 (accessed August 2019).

       3. FDA Database: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211810s000lbl. pdf (accessed August 2019).

       4. 藥渡數(shù)據(jù)：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1573. html (accessed August 2019).

       5. Drug Bank database:https://www.drugbank.ca/drugs/DB05154 (accessed August 2019).

       6. FDA Database：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/212862s000lbl. pdf (accessed August 2019).

       7. 藥渡數(shù)據(jù)：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1203. html (accessed August 2019).

       8. FDA Database: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211675s000lbl. pdf (accessed August 2019).

       9. 藥渡數(shù)據(jù)：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN2090. html (accessed August 2019).

       10. FDA Database: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/212327s000lbl. pdf (accessed August 2019).

       11. 藥渡數(shù)據(jù)：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1059. html (accessed August 2019).

       12. FDA Database: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211672s000,211673s000lbl. pdf (accessed August 2019)