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DOE的基本介紹
DOE即Design of Experimental實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，是一種針對(duì)實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，從而降低實(shí)驗(yàn)誤差和生產(chǎn)費(fèi)用、減少實(shí)驗(yàn)工作量并對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)分析的一種科學(xué)研究方法，是一種籍用實(shí)驗(yàn)的手段來決定設(shè)計(jì)或生產(chǎn)的方法。
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Design-Expert基本介紹
Design-Expert是專門面向?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)及相關(guān)分析的軟件，能提供幾乎所有我們需要的DOE（實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）功能，同時(shí)不提供任何與DOE無關(guān)的功能。
Design-Expert的主界面非常簡單且簡潔，以11版為例，軟件左側(cè)有常用的三個(gè)設(shè)計(jì)方案：Factorical（因子設(shè)計(jì)）、Response Surface（響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)）、Mixture（混料設(shè)計(jì)）：
Factorical（因子設(shè)計(jì)）：
通過確定能影響你的流程或產(chǎn)品關(guān)鍵因素，然后通過改變這些因子達(dá)到改進(jìn)性能的目的；
Response Surface（響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)）：
通過更多的水平實(shí)驗(yàn)方案，擬合二階以上的模型，幫助我們找到設(shè)計(jì)的點(diǎn)；
Mixture（混料設(shè)計(jì)）：
能幫助我們找到的混料配方設(shè)計(jì)。
因子設(shè)計(jì)是最基本的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，篩選試驗(yàn)、部分因子試驗(yàn)、全因子試驗(yàn)都是因子設(shè)計(jì)的重要方法，通常也是響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)方法的前奏，用以了解因子以及交互因子作用的顯著性。
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DOE的處方設(shè)計(jì)
下文中的案例將以因子設(shè)計(jì)進(jìn)行展開。
3.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)背景
3.1.1 處方成分介紹
對(duì)于一般仿制藥而言，其處方組成基本與RLD保持一致，為此，仿制藥的處方組成可通過label或其它途徑獲取。本案例的處方組成見下表：
本品API為BCS II類藥物，具有難溶性特點(diǎn)。因此，對(duì)于本品的處方研究可分為兩步走：1、研究活性成分的粒徑大小、微晶纖維素與乳糖之間的比例、崩解劑用量對(duì)CQAs的影響；2、研究外加輔料硬脂酸鎂與滑石粉的用量水平對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量與工藝的影響。
基于此，我們開始了第一步的DOE處方設(shè)計(jì)，選用的是常用的Factorical因子設(shè)計(jì)。
3.1.2 DOE設(shè)計(jì)
在試驗(yàn)中改變狀態(tài)的因素稱為“因子”；“因子”在試驗(yàn)中所處的狀態(tài)稱為因子水平；試驗(yàn)中所考察的指標(biāo)（可以是質(zhì)量特性也可以是產(chǎn)量特性或其他）用Y表示，Y是一個(gè)隨機(jī)變量。
在第一步的DOE處方設(shè)計(jì)中，確定了“活性成分的粒徑大小”、“微晶纖維素與乳糖之間的比例”和“崩解劑用量”這三個(gè)“因子”，分別對(duì)每個(gè)因子進(jìn)行“高”、“低”兩個(gè)水平研究，即常說的23：
API粒徑分布D90的高低水平分別為30um和10um；
崩解劑用量的高低水平分別5%和1%；
MCC的比例的高低水平分別為66.7%和33.3%。
3.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果輸入
在經(jīng)過前文2水平3因子的分析后，選擇30min的溶出度、CU、ffc值和硬度作為四個(gè)Y值變量，輸入結(jié)果如下圖：
3.1.4 結(jié)果分析
實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析在主界面左邊Analysis項(xiàng)下，里面有我們?cè)O(shè)定的4個(gè)Y變量，即30min的溶出度、CU、ffc值和硬度。
30min的溶出度
任何方差分析（ANOVA）的零假設(shè)都是各因子都沒有作用，即所有的偏差是由隨機(jī)誤差造成的。如果零假設(shè)成立的話，效果的正態(tài)概率分布圖將是一條直線。任何因素的作用偏離直線越遠(yuǎn)，則說明該因素的偏差來自隨機(jī)偏差的可能性就越小。
從上圖“半正態(tài)分布圖Half-Normal Plot”可看出，A、B和AB均偏離直線遠(yuǎn)，說明這三個(gè)因素的偏差來自于隨機(jī)偏差的可能性小。說明因子A和B對(duì)30min溶出度影響大，即API PSD D90和崩解劑用量。
從上圖“等值線圖Contour”可看出，溶出度dissolution隨著API PSD D90的增大而降低，但又隨著崩解劑Disintegrant的增加而變高。若MCC在MCC與乳糖總量中占比50%（即MCC：乳糖=1:1）時(shí)，崩解劑為1 ~ 5%、原料藥粒徑D90為10 ~ 30 um范圍內(nèi)對(duì)30min溶出的影響。根據(jù)圖中顯示，若API PSD D90低于27um，崩解劑用量1 ~ 5%均能達(dá)到30min溶出度≥80%；若API PSD D90為30um時(shí)，崩解劑用量至少需要2.5%才能達(dá)到30min溶出度≥80%。值得注意的是，此處MCC占比可以調(diào)整。
片子含量均勻度CU
同樣的道理可分析出，A（API PSD D90）和C（MCC占比）對(duì)片子的含量均勻度CU有顯著影響：
通過“等值線圖Contour”可看出，API PSD D90越小，含量均勻度RSD越小；但MCC占比越高，含量均勻度RSD越大，這可能是纖維狀MCC的流動(dòng)性不如乳糖有關(guān)。
顆粒流動(dòng)性ffc
同樣的操作可以得出，API PSD D90與MCC占比對(duì)ffc值有顯著作用，并且可分析出ffc值隨著API PSD D90的增加而變大，但又隨著MCC占比的增加而變小：
10KN的主壓下片子的硬度
按照上面分析可得出，在相同的主壓10KN下，因子C（MCC占比）是唯一影響片子的硬度的顯著因子。在“One Factor單因子圖”中可明顯看出：MCC占比越大，硬度越高。
3.2 小結(jié)
“3.1.4 結(jié)果分析”僅是對(duì)變量Y進(jìn)行進(jìn)行單個(gè)分析，分別分析三個(gè)因子X對(duì)Y的影響。然而，在實(shí)際研究過程中，我們難以只平衡一個(gè)變量Y，往往是需要綜合考慮各種Y值，最終選擇出一個(gè)的X組合。
從前面分析可得出，API PSD是影響溶出Dissolution、含量均勻度CU RSD和ffc的顯著因子；崩解劑用量是影響溶出dissolution的顯著因子，且隨著API PSD D90變大，它對(duì)溶出影響的顯著性越強(qiáng)；MCC用量是顆粒流動(dòng)性ffc、片子含量均勻度和片子硬度的顯著影響因子，并且，MCC用量增加對(duì)硬度是促進(jìn)作用，但對(duì)顆粒流動(dòng)性ffc是副作用。
基于此，我們按照MCC：Lactose=1:1，然后評(píng)估API PSD與崩解劑用量這兩個(gè)因子對(duì)四個(gè)Y值的綜合影響：
上圖中，綠色區(qū)域的參數(shù)值是符合我們最終要求的值。崩解劑為1 ~ 5%時(shí)，API PSD D90應(yīng)在14 ~ 30um之間；API PSD D90處于14 ~ 27um時(shí)，對(duì)崩解劑用量不特殊要求。
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