新基的來(lái)那度胺在這幾年一直雄踞全球最暢銷(xiāo)藥物前三甲，2018年年銷(xiāo)售額達(dá)到96.85億美金，預(yù)測(cè)2019年年銷(xiāo)售額將超過(guò)100億美金。 大家都知道來(lái)那度胺是新基的研發(fā)人員對(duì)沙利度胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化（置入氨基、去掉羰基）而發(fā)現(xiàn)的。 但是很多人可能不知道具體是怎么一步步優(yōu)化的。本文就來(lái)分享一下。
早在1991年，洛克菲勒大學(xué)Gilla Kaplan博士的研究顯示沙利度胺能抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的生成，而TNF-α在免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)中都起到核心作用。 新基在得知這項(xiàng)研究成果后，果斷從洛克菲勒大學(xué)買(mǎi)下沙利度胺的新適應(yīng)癥專(zhuān)利。 因?yàn)樯忱劝肥且粋€(gè)已知的化合物，新基只有它的新適應(yīng)癥專(zhuān)利，并沒(méi)有化合物專(zhuān)利。 所以，新基的科研人員就馬上開(kāi)始對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以期提高對(duì)TNF-α的抑制活性。
沙利度胺最初開(kāi)發(fā)是作為一種“安全”（沒(méi)有**和巴 比 妥類(lèi)藥物的成癮性）的鎮(zhèn)靜劑。 沙利度胺作為谷氨酸的合成衍生物，由戊二酰亞胺環(huán)和鄰苯二甲酰亞胺環(huán)組成。 在生理?xiàng)l件下，沙利度胺的鄰苯二甲酰亞胺環(huán)和戊二酰亞胺環(huán)都會(huì)發(fā)生水解。 因此，有理由推測(cè)沙利度胺只是一個(gè)前藥，真正發(fā)揮作用的是其水解產(chǎn)物。 初步的研究表明了鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的重要性。 于是，新基的研發(fā)人員就對(duì)沙利度胺右邊的戊二酰亞胺環(huán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造。 他們認(rèn)為對(duì)戊二酰亞胺環(huán)的水解產(chǎn)物1進(jìn)行結(jié)構(gòu)模擬和修飾能最大限度的保留其活性。 于是，新基的研發(fā)人員首先設(shè)計(jì)了化合物2，但遺憾的是該化合物基本沒(méi)有TNF-α的抑制活性，接著研發(fā)人員嘗試引入不同的取代基，發(fā)現(xiàn)引入苯環(huán)能得到活性相近的化合物3。 接著按照傳統(tǒng)藥化的思路，研發(fā)人員在苯環(huán)上引進(jìn)了不同的取代基（給電子基，吸電子基，鹵素，烷基，芳基等），發(fā)現(xiàn)引入給電子基能大大增強(qiáng)活性，得到活性提高15倍的化合物4，把酰胺置換成酯后得到活性提高5倍的化合物5。 為進(jìn)一步提高活性，研發(fā)人員在左邊鄰苯二甲酰亞胺上引入不同的取代基（給電子基，吸電子基，鹵素，烷基等），最后發(fā)現(xiàn)4-位引入氨基的化合物6活性達(dá)到0.45uM。
為進(jìn)一步提高活性，利用前期研究的結(jié)果，研發(fā)人員嘗試直接在沙利度胺左邊鄰苯二甲酰亞胺的4-位引入氨基得到活性提高15000倍的泊馬度胺。 另外，研發(fā)人員認(rèn)為沙利度胺左邊的鄰苯二甲酰亞胺（有機(jī)合成中氨基的保護(hù)基）基團(tuán)不穩(wěn)定，所以他們用異吲哚啉酮取代（減少一個(gè)酰胺，穩(wěn)定性提高）并在4-位引入氨基得到了鼎鼎大名的來(lái)那度胺。
來(lái)那度胺的合成非常簡(jiǎn)單，總共5步反應(yīng)。 Cbz保護(hù)的谷氨酰胺在羰基二咪唑的作用下進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)生成中間體7，鈀碳催化氫化7得到化合物8。 2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯經(jīng)過(guò)NBS溴代的自由基反應(yīng)生成中間體9，化合物8和9發(fā)生親核取代反應(yīng)生成10，10再經(jīng)過(guò)鈀碳催化氫化生成目標(biāo)產(chǎn)物來(lái)那度胺。
來(lái)那度胺最早于2005年被FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征，隨后2007年被FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤，到2013年，又被FDA批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤。 今年五月，來(lái)那度胺被FDA批準(zhǔn)用于先前接受過(guò)治療的濾泡性淋巴瘤或邊緣區(qū)淋巴瘤患者。 此外，新基正對(duì)來(lái)那度胺進(jìn)行多種其他癌癥的臨床試驗(yàn)，包括霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病和實(shí)體腫瘤，如胰 腺癌。 FDA對(duì)來(lái)那度胺加了黑框警告，黑框警告內(nèi)容包括胚胎胎兒**，血液學(xué)**（包括顯著的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少癥）和靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞。
雖然來(lái)那度胺有多條黑框警告，但不妨礙其銷(xiāo)售額逐年增長(zhǎng)。 來(lái)那度胺2016年年銷(xiāo)售額為69.74億美金，比去年增長(zhǎng)20%，2017年年銷(xiāo)售額是81.87億美金，增長(zhǎng)17%，到2018年年銷(xiāo)售額達(dá)到96.85億美金，增長(zhǎng)18%，其銷(xiāo)售增長(zhǎng)的主要推動(dòng)因素是治療時(shí)間的延長(zhǎng)和市場(chǎng)份額的增加。
參考文獻(xiàn)：
1.Structural Modifications of Thalidomide Produce Analogs with Enhanced Tumor Necrosis Factor Inhibitory Activity. J. Med. Chem. 1996, 39, 3238-3240.
2.Amino-substituted thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-α production. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9 1625-1630.
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