據(jù)《State News》報道美國一個叫做Tremeau Pharmaceuticals 的生物技術(shù)公司正在開發(fā)默沙東原COX2抑制劑萬絡(luò)（通用名羅非昔布）的一個仿制藥產(chǎn)品TRM - 201，準(zhǔn)備用于血友病患者因關(guān)節(jié)淤血而導(dǎo)致的血友病性關(guān)節(jié)病。萬絡(luò)曾經(jīng)是個非常受歡迎的關(guān)節(jié)炎止痛藥物，也被醫(yī)生標(biāo)簽外使用用于血友病性關(guān)節(jié)病，所以療效基本可以保證。Tremeau也在開發(fā)默沙東另一個COX2抑制劑Arcoxia的仿制藥。
藥源解析
萬絡(luò)事件是制藥史上一個比較重要的事情。非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類經(jīng)典的止痛藥，但基本上是兩眼一抹黑通過動物痛覺模型發(fā)現(xiàn)，后來才知道其機(jī)理是抑制COX。但這類藥物對COX無亞型選擇性，同時抑制COX1和COX2。抑制COX2是可以止痛，但抑制COX1會帶來出血風(fēng)險、限制這類藥物的使用。90年代隨著新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)的發(fā)展， 制藥界有了尋找選擇性COX2抑制劑的條件。法瑪西亞的西樂葆是第一個上市的COX2抑制劑，迅速成為一個重磅藥物、并成為輝瑞2002年收購法瑪西亞的主要誘因。COX2還有一個重要插曲是羅徹斯特大學(xué)專利案，羅徹斯特大學(xué)申請了通過抑制COX2止痛的專利、但并沒有找到任何化合物可以證明這個假說。后來想依靠這個專利從COX2銷售提成結(jié)果被判無效，這在當(dāng)時是個設(shè)立先例的重要專利案。
萬絡(luò)第二個上市，在8000多人參與的VIGOR試驗(yàn)中萬絡(luò)比萘普生出血率低2/3、但心梗發(fā)病率增加3倍，當(dāng)時默沙東樂觀地認(rèn)為這個差別是因?yàn)檩疗丈行呐K保護(hù)作用。這個盲目樂觀的錯誤后來也在NGF抗體的關(guān)節(jié)損傷副作用解讀又重演了一次。雖然FDA增加了心梗風(fēng)險的警告但對萬絡(luò)銷售并未造成太大影響，萬絡(luò)是當(dāng)時推廣力度最大藥物、著名花樣滑冰選手Hamill伴隨“a beautiful morning”配樂的廣告現(xiàn)在還歷歷在目。后來默沙東為擴(kuò)大適應(yīng)癥到結(jié)腸癌預(yù)防做了APPROVE試驗(yàn)，結(jié)果又發(fā)現(xiàn)心梗增加、試驗(yàn)被提前終止。默沙東立即宣布撤市萬絡(luò)，但因?yàn)檫@個產(chǎn)品用量較大、據(jù)估計有6萬人可能因?yàn)橛眠@個藥物死亡，默沙東面臨無數(shù)官司?，F(xiàn)在的CEO Frazier是當(dāng)時默沙東的首席律師，正是因?yàn)樗某錾憩F(xiàn)令默沙東僅以50億美元了結(jié)了所有官司，為他后來掌管默沙東奠定了基礎(chǔ)。當(dāng)時輝瑞剛剛花了天價買了西樂葆就遇到家門不幸，壓力可想而知。雖然西樂葆沒有撤市但因整個COX2家族受到質(zhì)疑銷售受到嚴(yán)重影響。
當(dāng)年也有人質(zhì)疑默沙東倉促撤市萬絡(luò)是否合理。新藥永遠(yuǎn)要平衡收益與風(fēng)險，患者需要用藥說明已經(jīng)處于需要幫助的境地。心梗風(fēng)險雖然存在但絕對值非常低，不用藥的代價是時刻存在的疼痛。廠家遇到這種復(fù)雜情況一方面要考慮官司失敗的賠款，另一方面搞清楚到底是不是產(chǎn)品問題通常需要昂貴耗時的試驗(yàn)。即使最后說明你產(chǎn)品沒有嚴(yán)重問題，你已經(jīng)錯過了有限的專利保護(hù)期。葛蘭素的Avandia就是這樣一個例子，因?yàn)樾难茱L(fēng)險差點(diǎn)撤市、后來又說沒啥風(fēng)險，但年銷售26億美元早已成為追憶。COX2的立項(xiàng)假說非常合理，出事后有個理論認(rèn)為COX1、COX2的功能平衡很重要，所以傳統(tǒng)NSAIDS雖然也抑制COX2但沒有心血管風(fēng)險。但后來證明現(xiàn)實(shí)更復(fù)雜，事實(shí)上所有NSAIDS可能都增加一定風(fēng)險，無論COX功能是否平衡。2016年的大型PRECISION試驗(yàn)表明西樂葆與布洛芬的心血管風(fēng)險并無差別。
萬絡(luò)當(dāng)年的人群是年紀(jì)較大的關(guān)節(jié)炎患者，另外因?yàn)楦邚?qiáng)度推廣醫(yī)生使用可能也不是最謹(jǐn)慎，真正受到傷害的可能是那些有多種并發(fā)癥的高危人群。血友病性關(guān)節(jié)病患者年紀(jì)更輕，心血管風(fēng)險相對次要。另外血友病患者止血功能有障礙，使用有出血風(fēng)險的傳統(tǒng)NSAIDS顯然風(fēng)險更大。大眾常見病因毒副作用撤市重返市場用于?？撇〉睦佑袔讉€，其中最有名的是造成上萬海豹嬰兒的反應(yīng)停從妊娠止吐到多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)變。另外造成多人心臟瓣膜損傷的減肥藥氟苯 丙胺也很可能重新上市用于Dravet綜合征。找到一個藥物的合理適應(yīng)癥是個復(fù)雜漫長的過程，遺憾的是有限的專利保護(hù)令原研廠家經(jīng)常無力及時、準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)這些適應(yīng)癥。
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