腱鞘巨細胞瘤藥物批準上市，且看靶點CSF1R競爭格局

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作者：林下之風(fēng) 來源：藥渡

2019-10-14

2019年8月2日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準Pexidartinib上市，用于治療功能受限且不適合手術(shù)改善的癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者。Pexidartinib是該疾病的首款獲批藥物。

2019年8月2日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準Pexidartinib上市，用于治療功能受限且不適合手術(shù)改善的癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者。Pexidartinib是該疾病的首款獲批藥物。Pexidartinib是一種集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑，開發(fā)該靶點的領(lǐng)頭企業(yè)有輝瑞、諾華等，代表藥物有蘋果酸舒尼替尼等，CSF1R藥物2018年的銷售額接近兩億美元......

關(guān)于Pexidartinib

Pexidartinib是一種新型口服小分子，2019年1月12日，美國腫瘤協(xié)會將Pexidartinib評定為治療罕見疾病的五大進展之一。2014年，美國FDA授予Pexidartinib治療腱鞘巨細胞瘤的孤兒藥資格，2015年，歐盟授予其孤兒藥資格。

腱鞘巨細胞瘤是一種罕見的良性軟組織腫瘤，又名色素結(jié)節(jié)性腱鞘炎（PVNS）或鞘膜巨細胞瘤（GCT-TS），引起關(guān)節(jié)或肢體腫脹、疼痛、僵硬和活動度下降。據(jù)估計[1]，TGCT的發(fā)病率為每年百萬分之十一至五十。

目前，手術(shù)切除是腱鞘巨細胞瘤的標準護理方法。然而，復(fù)發(fā)型、難治型腱鞘巨細胞瘤患者的腫瘤包裹在骨頭、腱、韌帶和關(guān)節(jié)等外周部位，因此腫瘤很難通過手術(shù)清除；病情嚴重患者可能面臨手術(shù)帶來的關(guān)節(jié)功能受損的風(fēng)險；況且不是所有的腱鞘巨細胞瘤患者都適合手術(shù)治療。即使如此，手術(shù)也存在高致死風(fēng)險或高復(fù)發(fā)率的缺點，彌漫型病例的復(fù)發(fā)率估計高達15%[2,3,4,5]。

表1. Pexidartinib的其他臨床研究

Pexidartinib的其他臨床研究

整理自第一三共官網(wǎng)

Lacnotuzumab是目前唯一的腱鞘巨細胞瘤在研藥物，門可羅雀。

表2. 腱鞘巨細胞瘤藥物一覽

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

靶點信息

腱鞘巨細胞瘤由集落刺激因子1(CSF1)的過度表達而引起。CSF1是一種由二硫鍵連接而成的二聚體糖蛋白，主要存在于骨髓腔內(nèi)，負責(zé)巨噬細胞的生長、增殖和分化等細胞過程。CSF1R作為CSF1和IL34的細胞表面受體在調(diào)節(jié)造血前體的存活、增殖和分化中起重要作用。CSF1與CSF1R形成的信號軸在多種惡性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等中異常表達，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

KIT是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一，其作為干細胞因子的受體，通過一系列信號通路參與造血干細胞的增殖分化過程。

FLT3也稱為胎肝激酶2(FLK-2)和人干細胞激酶1(STK-1)，是Ⅲ型受體酪氨酸激酶(RTKⅢ)家族成員之一。FLT3與其他RTKⅢ家族成員包括CSF1R或FMS、血小板衍化生長因子(PDGFR)、KIT等基因序列非常相似，其蛋白結(jié)構(gòu)均包括5個Ig樣結(jié)構(gòu)域組成的胞外區(qū)、一個跨膜區(qū)、一個近膜區(qū)以及胞內(nèi)由激酶插入?yún)^(qū)分隔而成的兩個酪氨酸激酶區(qū)。

Pexidartinib通過與CSF1R的近膜區(qū)域相互作用來刺激CSF1R的自身抑制狀態(tài)，并阻止CSF1和ATP與該區(qū)域結(jié)合，其中CSF1R負責(zé)激酶域的折疊和失活。CSF1與受體不結(jié)合的話CSF1R不能進行配體誘導(dǎo)的自磷酸化。

Pexidartinib通過抑制CSF1R信號通路來達到抑制腫瘤細胞增殖的目的，并下調(diào)與疾病相關(guān)的細胞，如巨噬細胞。Pexidartinib還抑制KIT和FLT3，二者均是受體酪氨酸激酶，負責(zé)調(diào)節(jié)細胞增殖和存活等關(guān)鍵細胞過程。

靶點CSF1R的競爭格局

經(jīng)查詢藥渡數(shù)據(jù)庫，截至目前（2019年10月12日），CSF1R上市藥物有5款，在研藥物有15款（化學(xué)藥物9款，生物藥6款），主要集中在腫瘤治療領(lǐng)域，尤其腎癌和胰腺癌。

CSF1R藥物研發(fā)進度分布

圖. CSF1R藥物研發(fā)進度分布，整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

2014年-2018年CSF1R藥物銷售額

圖. 2014年-2018年CSF1R藥物銷售額（單位：億美元）

表3. CSF1R上市藥物一覽

CSF1R上市藥物一覽

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

Vorolanib的研發(fā)目標是保留輝瑞舒尼替尼的藥效，并大幅度低**。Vorolanib在中國的開發(fā)權(quán)于2009年被授權(quán)予卡南吉醫(yī)藥，并將在中國以外的全球研發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給Equinox Science。2018年6月，Equinox Science成為貝達的全資子公司，至此，貝達藥業(yè)通過卡南吉擁有Vorolanib化合物全部適應(yīng)癥的國內(nèi)權(quán)益。貝達子公司美國Xcovery也在開展此藥的臨床研究。在中國，Vorolanib治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的研究處于臨床II期。

SOMCL-15-290是FGFR/KDR（VEGFR2）/CSF1R多靶點抑制劑，最初由中國科學(xué)院上海藥物研究所研發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給石藥集團。

表4. CSF1R在研化學(xué)藥物一覽

CSF1R在研化學(xué)藥物一覽

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

Cabiralizumab最初由Five Prime Therapeutics開發(fā)，2015年百時美施貴寶公司獲得了該藥物的全球研發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2016年，Cabiralizumab被美國FDA認證為治療腱鞘巨細胞瘤的孤兒藥。

表5. CSF1R在研生物藥物一覽

CSF1R在研生物藥物一覽

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

藥渡觀點

Pexidartinib作為治療腱鞘巨細胞瘤的第一款批準藥物，很大程度上彌補了手術(shù)治療的不足之處，為這類患者，尤其關(guān)節(jié)功能受限且不適合手術(shù)改善的癥狀性腱鞘巨細胞瘤患者帶來了新的治療選擇。步其后塵的是諾華開發(fā)的Lacnotuzumab，腱鞘巨細胞瘤藥物門可羅雀。因此，制藥公司應(yīng)當增加在腱鞘巨細胞瘤領(lǐng)域的研發(fā)投入，開發(fā)更多更有效的腱鞘巨細胞瘤藥物，為這類患者帶來更多的治療選擇。國內(nèi)該疾病的探索處于空白，本土企業(yè)面臨更大的機遇和挑戰(zhàn)。

CSF1與CSF1R信號通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此，該靶點也是抗癌藥物布局的重要方向。CSF1R在研藥物不在少數(shù)，目前，國內(nèi)該靶點藥物僅有三款，占全球的20%，Vorolanib處于治療腎癌的臨床II/III期研究，暫時保持國內(nèi)領(lǐng)先位置。與其說國內(nèi)CSF1R研發(fā)有一定的成果，倒不如說有更大的發(fā)展空間。但是，我們相信，星星之火可以燎原，該靶點藥物研發(fā)將會收獲越來越好的結(jié)果。

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