1

       抑郁癥概述

       抑郁癥狀（Depression）為心境障礙的一種臨床癥狀，而抑郁癥，正是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩、認(rèn)知功能損害、意志活動(dòng)減退和軀體癥狀為主要臨床特征的一類心境障礙[1]，屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

       根據(jù)WHO組織統(tǒng)計(jì)，世界上患有抑郁癥的總?cè)藬?shù)為3.22億。全球不同地區(qū)的抑郁癥終生患病率差異很大，從日本的3%到美國的17%不等。國內(nèi)2012年中國心理健康調(diào)查數(shù)據(jù)[2]顯示，男性抑郁癥患者占比3.0%，女性抑郁癥患者占比4.2%；另一項(xiàng)研究顯示，2001-2010年中國中度抑郁癥患者終身患病率為3.3%[3]。

       抑郁癥不同于日常生活中常見的情緒波動(dòng)和對(duì)挑戰(zhàn)的短暫情緒反應(yīng)。尤其是當(dāng)抑郁癥持續(xù)時(shí)間長，強(qiáng)度適中或嚴(yán)重時(shí)，它可能會(huì)對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅。它可以導(dǎo)致受影響的人在工作、學(xué)校和家庭中遭受巨大的痛苦和功能不良。在最壞的情況下，抑郁會(huì)導(dǎo)致自殺。預(yù)測表明，到2020年，抑郁癥可能是僅次于心臟病的第二大死亡原因[4]。

       2

       抑郁癥市場規(guī)模

       在神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域中，焦慮障礙類疾病占比40%。2015年全球焦慮障礙和抑郁的治療市場規(guī)模為152億美元，由于患病率的不斷上升，預(yù)計(jì)市場規(guī)模將穩(wěn)步增長，預(yù)計(jì)到2025年達(dá)到183億美元[5]。重度抑郁癥（MDD）市場涵蓋各種形式的抑郁癥和季節(jié)性情感障礙，預(yù)計(jì)到2025年將從2015年的32億美元增至58億美元，復(fù)合年增長率為6.1%[6]。

       2018年中國**興奮劑總體市場達(dá)到332.7億元，其中抗抑郁藥物占24.43%，達(dá)到81億元。近五年抗抑郁癥市場年均增長率約為14.8%。雖然抗抑郁藥物總體市場較大，但是我國醫(yī)院使用的抗抑郁藥中，進(jìn)口藥占了約45%，合資藥占45%，國產(chǎn)藥只占了10%左右。我國國產(chǎn)抗抑郁藥市場競爭力十分薄弱。

       3

       中國近10年上市的抑郁癥藥物

       目前，抑郁癥藥物治療主要是抗抑郁藥物，主要是在其他治療不成功或者由于病情嚴(yán)重或缺乏治療途徑而無法進(jìn)行心理治療的情況下選擇藥物治療。依據(jù)《中國抗抑郁障礙防治指南2015基本版》，A級(jí)推薦藥物主要為選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）藥物，如“五朵金花”：氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普蘭。

       目前，國內(nèi)市場上，抗抑郁藥物已達(dá)30余種，但近10年來，中國獲批上市的抗抑郁藥物僅3個(gè)，分別為鹽酸米那普侖、阿戈美拉汀和氫溴酸伏硫西汀（如下表）。

       表1 近十年中國獲批上市的抗抑郁藥物

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       氫溴酸伏硫西汀（Vortioxetine Hydrobromide）

       伏硫西?。╒ortioxetine，商品名：心達(dá)悅®），是由丹麥靈北公司與武田制藥聯(lián)合研發(fā)的抗抑郁藥物，并于2013年先后在美國和歐盟獲批上市，2017年獲得NMPA的批準(zhǔn)，截止目前已獲得全球70多個(gè)國家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)的上市許可，用于治療成人抑郁癥。

       氫溴酸伏硫西汀是一種非經(jīng)典藥理機(jī)制的多模式抗抑郁藥物，作用于6個(gè)靶點(diǎn)（5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT3，5-HT7以及SERT），通過抑制5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的再攝取和調(diào)節(jié)5-HT受體活性來發(fā)揮抗抑郁療效。

       伏硫西汀能夠有效治療中度抑郁癥，2018年第2-4季度銷售額達(dá)479萬元。國內(nèi)尚無仿制藥上市，該化合物專利將于2022年10月在國內(nèi)到期。目前，國內(nèi)僅有揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)一家企業(yè)申報(bào)氫溴酸伏硫西汀仿制藥。

       阿戈美拉汀（Agomelatine）

       阿戈美拉?。ㄉ唐访壕S度新®）是由施維雅公司研發(fā)的新型抗抑郁藥物，其作用機(jī)制突破了傳統(tǒng)的單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)，通過激活褪黑素受體1A和1B（MT1和MT2），以及拮抗5-HT2C受體，發(fā)揮抗抑郁藥效的同時(shí)兼具調(diào)節(jié)生物節(jié)律的作用。

       該藥物于2009年首次在歐盟獲批上市，并于2010年在我國上市。目前，阿戈美拉汀已被推薦作為治療伴有睡眠障礙抑郁癥患者的一線治療藥物[7]，且納入2019年國家醫(yī)保目錄。

       2014年，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)的阿戈美拉汀首仿藥物獲批上市，并很快迅速占據(jù)阿戈美拉汀國內(nèi)市場份額。2018年阿戈美拉汀國內(nèi)銷售額達(dá)1.41億元，其中江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)占據(jù)99.9%的市場份額。目前，國內(nèi)共有27家企業(yè)申報(bào)（或聯(lián)合申報(bào)）阿戈美拉汀仿制藥制劑；其中，僅1家企業(yè)目前處于生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，其他企業(yè)均已獲批臨床。

       鹽酸米那普侖（MilnacipranHydrochloride）

       鹽酸米那普侖最早是由Pierre Fabre（皮爾法伯）公司研發(fā)，并于1996年首次在法國獲批上市，隨后分別于1999年和2010年在日本和中國獲批上市，用于治療抑郁癥，2009年在美國獲批新適應(yīng)癥纖維肌痛綜合征。

       鹽酸米那普侖是一種新型的抗抑郁藥，作用于SERT和NET，是唯一一個(gè)NET作用大于SERT的SNRIs藥物，其抗抑郁藥效較強(qiáng)，已納入基藥目錄及醫(yī)保目錄。目前，國內(nèi)市場上鹽酸米那普侖僅有上?，F(xiàn)代制藥一家仿制藥企業(yè)生產(chǎn)并銷售，2018年國內(nèi)銷售額為4263萬元。

       4

       抗抑郁癥臨床在研品種

       目前中國臨床在研抗抑郁癥品種共計(jì)27個(gè)，包括12個(gè)臨床III品種（其中有4個(gè)已終止），8個(gè)臨床II期品種、1個(gè)臨床I/II期品種和5個(gè)臨床I期品種。具體品種如下表所示。其中大部分均為已上市藥物擴(kuò)展抑郁癥適應(yīng)癥。除此之外，僅有1個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn)即Glycinetransporter 1，但該靶點(diǎn)已有12個(gè)終止研發(fā)臨床品種。隨著近年多個(gè)抗抑郁分子的作用機(jī)制[9,10]的進(jìn)一步闡明，期待嶄新的分子靶點(diǎn)被逐漸應(yīng)用到新型抗抑郁藥物的研發(fā)中。

       5

       總結(jié)

       目前國內(nèi)市場上已有30余種抗抑郁藥物，而近10年上市的抗抑郁藥物僅有3個(gè)。臨床在研品種中創(chuàng)新靶點(diǎn)較少。目前，已上市藥物盡管作用機(jī)制多樣，但對(duì)抗抑郁的總體治療效果差異實(shí)際并不大，仍有相當(dāng)多的患者對(duì)藥物治療產(chǎn)生部分響應(yīng)，或因安全性問題限制藥物的使用。因此，對(duì)于國內(nèi)新型抗抑郁藥物的開發(fā)，完全緩解且安全性的治療仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

       參考資料：

       1. 江開達(dá). **病學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2005: 123-124.

       2. Huang Y, Wang Y, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study[J]. The Lancet Psychiatry, 2019,6(3): 211-224.

       3. Gu L, Xie J, Long J, et al. Epidemiology of major depressivedisorder in mainland China: a systematic review[J]. PloS one, 2013, 8(6):e65356.

       4. Lopez A D, Murray C C J L. The global burden of disease,1990–2020[J]. Nature medicine, 1998, 4(11): 1241.

       5. Grand view research: https://www.grandviewresearch.com/press-release/global-central-nervous-system-cns-therapeutic-market.

       6. Grand view research: https://www.prnewswire.com/news-releases/research-and-markets---global-major-depressive-disorder-drug-forecast-and-market-assessment-2016-2025---otsukabristol-myers-squibb-astrazeneca--otsukalundbeck-are-expected-to-account-for-39-of-the-58-billion-market-300394633.html.

       7. 洪武, 司天梅, 李凌江, 等. 阿戈美拉汀治療抑郁癥臨床應(yīng)用專家建議[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2018, 31(11):8-14.

       8. 和申, 楊曉敏, 李華芳. 新型抗抑郁藥:左米那普侖[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2015(6):418-422.

       9. Cui Y, Yang Y, Ni Z, Dong Y, Sang K, Cai G, Foncelle A, Ma S,Sang K, Tang S, Li Y, Shen Y, Berry H, Wu S, Hu H. Astroglial Kir 4.1 in thelateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature. 554: 323-27.(2018)

       10. Yang Y#, Cui Y#, Sang K#, Dong Y#, Ni Z, Ma S, Hu H. **blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature.554: 317-22. (2018)