“Indole(吲哚)”一詞是由另外兩個單詞“Indigo(靛藍(lán))”和“Oleum(油)”各自的前三個字母拼湊而成，這是由于吲哚最初提取于靛藍(lán)油染料的緣故。后來，人們發(fā)現(xiàn)吲哚在自然界中分布廣泛，在于文卡生物堿、真菌代謝產(chǎn)物和海洋天然產(chǎn)物中也能找到它[1]。作為一種化學(xué)藥的結(jié)構(gòu)骨架，吲哚以其較高的生物活性，使其在抗高血壓、抗增殖、抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌等多個治療領(lǐng)域的藥物中均占有一席之地[2]。

       近日，由亞利桑那大學(xué)Njarearson小組統(tǒng)計的2018年全球藥物銷售額200強榜單發(fā)布，排名第68位的OsimertinibMesylate(甲磺酸奧希替尼)為代表的眾多吲哚類經(jīng)典藥物上榜。

       吲哚是一種芳香雜環(huán)化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是由一個苯環(huán)與一個吡咯環(huán)并合而成，根據(jù)并合方式，可分為吲哚和異吲哚兩種結(jié)構(gòu)，本文只介紹吲哚類藥物。

       以吲哚為結(jié)構(gòu)骨架在藥渡數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行子結(jié)構(gòu)搜索，得到533條藥物記錄，其中上市藥物112個。我們對這些吲哚藥物的靶點數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)一些經(jīng)典的靶點如5-HT、GnRHR、ADR、SSTR等雖然占比較高，但涉及的藥物大多年代較遠(yuǎn)。而最近5年上市的吲哚新藥，其靶點較為新穎。由于經(jīng)典的靶點我們在之前幾期文章中已有介紹，因此本文希望更多地展示一些不太常見的靶點。

       1. 促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)

       吲哚結(jié)構(gòu)最為重要的治療領(lǐng)域是抗腫瘤領(lǐng)域，吲哚類抗腫瘤藥物約占全部吲哚藥物的23.4%。而在26個吲哚類抗腫瘤藥物中，以促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)為靶點的藥物有7個，占比最高，達(dá)26.9%。作為下丘腦分泌的十肽激素，促性腺激素釋放激素(GnRH)是神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)互相聯(lián)系的重要信號分子，對生殖調(diào)控的意義重大。雖然GnRH在哺乳動物體內(nèi)含量極低，然而這種激素起到的作用卻不可低估。下丘腦中的GnRH可調(diào)控促性腺激素(Gn)的釋放；胎盤中的GnRH可調(diào)控人絨毛膜促性腺激素(hCG)的分泌；而在腫瘤中，GnRH可抑制癌細(xì)胞的增殖[3]。

       因此，人們研發(fā)了GnRHR激動劑作為抗腫瘤藥物，主要用于治療前列腺癌、子宮肌瘤等。在吲哚類GnRHR激動劑中，較為經(jīng)典的是Leuprorelin acetate(醋酸亮丙瑞林)和Goserelin Acetate(醋酸戈舍瑞林)，二者自上市至今已逾30年，卻仍能躋身今年的藥物銷量Top200榜單上，分別以8.92億美元和7.52億美元的年銷售額列第152位和180位。

       2. 促生長激素釋放激素受體(GHSR)

       人的個體生長、發(fā)育等代謝過程離不開一個重要的內(nèi)分泌因子，那就是生長激素（GH）。GH的分泌受到生長激素釋放激素（GHRH）和生長激素抑制因子（SRIF）等兩種下丘腦激素的調(diào)節(jié)。除此之外，從20世紀(jì)70年代開始，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多人工合成的小分子肽和非肽物質(zhì)也可影響到GH的分泌，這些物質(zhì)被統(tǒng)稱為促生長激素釋放激素（GHS）[4]。1996年，Howard等人成功分離出人的GHS-R cDNA，該實驗結(jié)果證實了GHS在體內(nèi)以不同于GHRH的信號傳導(dǎo)機制來促進(jìn)GH 的分泌[5]。

       目前，作為GHSR激動劑的在研藥物約有15個，而上市藥僅2個。其中，唯一一個口服藥物即為2017年獲美國FDA批準(zhǔn)上市的由Aeterna Zentaris原研的Macimorelin Acetate，用于治療成人生長激素缺乏癥。

       3. 胰高血糖素樣肽-1受體(GLP1R)

       根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，2014年全球估計有4.22億成人患有糖尿病。據(jù)預(yù)測，到2030年糖尿病將成為全球第七大死亡原因。其中，2型糖尿病的患者的人數(shù)占絕大多數(shù)。然而，目前用于治療2型糖尿病的常規(guī)藥物如胰島素、雙胍類、黃酰脲類等長期控糖水平不夠理想，且容易導(dǎo)致低血糖、浮腫和體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)。

       胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸L細(xì)胞分泌的促胰島素，具有多種生理功能，在胰 腺可增加葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島素β細(xì)胞再生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收[6]。目前已被批準(zhǔn)上市的GLP-1受體激動劑有10個，均可用于2型糖尿病的治療。其中2019年上市的由江蘇豪森研發(fā)的PEG-Loxenatide(聚乙二醇洛塞那肽)是最新的單方GLP-1受體激動劑，其中，吲哚結(jié)構(gòu)作為L-色氨酸的側(cè)鏈出現(xiàn)在該藥物中。作為一種長效GLP-1受體激動劑，PEG-Loxenatide對于單用****控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制效果顯著，2012年5月啟動的一項臨床II期試驗證明[7]，每周一次的PEG-Loxenatide 200微克治療耐受性良好。

       4. 黑色素受體-4(MC4R)

       2019年6月，美國FDA批準(zhǔn)由AMAGPharmaceuticals研發(fā)的Bremelanotide上市。該藥是一種黑色素受體-4（MC4R）激動劑，用于治療絕經(jīng)前女性后天性、廣義性性欲障礙。Bremelanotide在美國的獲批是基于該藥在兩個為期24周的隨機雙盲和含安慰劑對照的三期臨床試驗研究項目中的表現(xiàn)，總計包括1247名絕經(jīng)前患者。試驗結(jié)果表明，兩項試驗都達(dá)到了試驗的共同主要終點，接受治療的婦女性欲指數(shù)的評分顯著提高的比例為25%，顯著優(yōu)于安慰劑組（17%），同時該藥還降低了HSDD帶來的焦慮[8]。

       5. 跨膜糖蛋白(Gp41)

       HIV-1跨膜蛋白gp41是由345個氨基酸組成的多肽。作為HIV-1包膜與靶細(xì)胞膜的融合過程中的關(guān)鍵蛋白，gp41由于與人類蛋白無同源性，是理想的HIV-1融合抑制劑靶點[9]。目前，最新上市的gp41抑制劑是2018年獲中國CFDA批準(zhǔn)的Albuvirtide(艾博韋泰)，由前衍生物藥業(yè)（南京）研發(fā)。該藥是一種長效的人類免疫缺陷病毒（HIV-1）融合抑制劑，用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)合使用，治療經(jīng)抗病毒 藥物治療仍有病毒復(fù)制的HIV-1感染者。

       一項臨床III期試驗顯示，在與lopinavir或ritonavir聯(lián)用的為期48周的療程中，以艾博韋泰代替拉米夫定、替諾福韋、阿巴卡韋以及齊多夫定等藥物的簡化治療組的療效不輸對照組（病毒DNA負(fù)載量<50 copies/mL的患者比例為80.4% vs 66%）[10]。

       6. 組蛋白去乙?；讣易?HDAC)

       癌癥發(fā)生的一個重要標(biāo)志是在機體中控制細(xì)胞生長的基因失活，而組蛋白去乙酰化是一種典型的導(dǎo)致基因失活得外遺傳機制。該機制可通過改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)型使得染色體易位，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄失調(diào)，引起癌癥。組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑可使這種失活得基因重新表達(dá)來抑制腫瘤的生長[11]。

       目前，最新的HDAC抑制劑研發(fā)成果也屬于吲哚類藥物。2015年，由諾華公司研發(fā)的Panobinostat Lactate(帕比司他)獲美國FDA批準(zhǔn)上市。該藥作為首個用于治療多發(fā)性骨髓瘤的HDAC抑制劑，能夠在nmol水平上抑制HDACs活性，與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用，用于治療至少先前接受過兩次療法，包括硼替佐米和免疫抑制劑（IMiD）的多發(fā)性骨髓瘤患者[12]。

       參考文獻(xiàn)：

       [1] Srivastava,Anupam, Pandeya SN. Indole: A versatile nucleus in pharmaceutical field. Int J CurrPharma Rev and Res 2011; 1(3): 1-17.

       [2] Kumar, K; Bala, S; Jeet,K. The diverse pharmaceutical importance of indole derivatives: A review. IJRPS2012, 2(2): 23-33.

       [3] Ye dan, et al. Thestructure and biological functions of Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH).Prog. Biochem. Biophys. 2003, 30(1): 49-53.

       [4] Huang xi-gui, et al. GHS-R:A novelly identified GH-secreting protein. Chinese Journal of Zoology 2004,39(2):84-88.

       [5] Howard, A, D., et al. Areceptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormonerelease. Science, 1996A, 273: 974-977.

       [6] 付剛等．胰高血糖素樣肽１及其受體激動劑研究進(jìn)展．天津醫(yī)藥2012年2月，第40卷，第２期：181－184．

       [7] The Efficacy and Safety of Once-Weekly Dosing of Polyethylene GlycolLoxenatide (PEX168) as an Add-on Therapy to Metformin in Chinese Patients withType 2 Diabetes, ADA2014 (Abstract No.2385-PO), 2014/06.

       [8]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/labe/2019/210557s000lbl.pdf(accessed June 2019)

       [9] Jiang, S., et al. The HIV-1gp41 core: a target for developing HIV-1 inhibitors. Current Topics in Biochemical Research. 2000,2: 1-17.

       [10] China approves albuvirtide: aonce-weekly injectable entry inhibitor，2018/6/29.

       [11] Liu chun-yan, et al. Histoneacetylation and cancer. Prog. Biochem. Biophys. 2003, 30(1): 19-23.

       [12] 藥渡數(shù)據(jù)網(wǎng)站：https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index