國產(chǎn)ADC藥物大PK！榮昌生物RC48在研適應(yīng)癥多，百奧泰BAT8001進展快

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作者：菜菜來源：CPhI制藥在線

2019-10-22

近日，榮昌生物自主研發(fā)的重磅ADC藥物RC48又開展一項臨床試驗，單藥一線治療化療失敗的HER2過表達(dá)型晚期膽道癌患者。截至目前，RC48在研適應(yīng)癥包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肺癌以及膽道癌，多達(dá)5個，這成為目前國內(nèi)在研適應(yīng)癥最多的ADC藥物。

近日，榮昌生物自主研發(fā)的重磅ADC藥物RC48又開展一項臨床試驗，單藥一線治療化療失敗的HER2過表達(dá)型晚期膽道癌患者。截至目前，RC48在研適應(yīng)癥包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肺癌以及膽道癌，多達(dá)5個，這成為目前國內(nèi)在研適應(yīng)癥最多的ADC藥物。

榮昌生物自主研發(fā)的重磅ADC藥物RC48又開展一項臨床試驗

（資料來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）

FDA共批準(zhǔn)6款A(yù)DC藥物上市

目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)6款抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）上市，其中大部分為后線治療方案。

FDA共批準(zhǔn)6款A(yù)DC藥物上市

（資料來源：FDA）

其中Mylotarg是全球首個上市的ADC藥物，于2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，但由于致死性的細(xì)胞**，于2010年輝瑞收購惠氏后主動撤市，隨后在2017年重新上市經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。

羅氏的Kadcyla上市后滿足了對一線治療耐藥的乳腺癌患者的治療需求，因此在已上市ADC藥物中表現(xiàn)最好，2018年銷售額達(dá)9.79億瑞士法郎（約10.01億美元）。

隨著近年來技術(shù)不斷成熟，目前海外有80多個ADC藥物處于臨床階段，其中有20個品種目前已進入II/III期，預(yù)期未來將有更多的ADC藥物獲批上市。

國內(nèi)ADC藥物主要靶點為HER2

目前，國內(nèi)尚無ADC藥物上市，在研ADC藥物中以HER2為靶點的數(shù)量最多。羅氏的恩美曲妥珠單抗，也就是Kadcyla已于2019年3月提交上市申請，而百奧泰的BAT8001已進入Ⅲ期，屬于國產(chǎn)ADC藥物進展最快的，其余十多個藥物進入臨床階段。

國內(nèi)進入臨床Ⅱ期及以上的ADC藥物

（資料來源：百奧泰招股書）

其他公司如恒瑞醫(yī)藥（cMet-ADC）、浙江醫(yī)藥（HER2-ADC）、麗珠單抗、復(fù)星醫(yī)藥、復(fù)旦張江（F0002-ADC）、美雅珂（樂普生物）、科倫藥業(yè)、東曜藥業(yè)、嘉和生物、三生制藥、啟德生物、昭華生物和海正藥業(yè)、石藥集團、新理念、多禧生物、四川百利藥業(yè)、特瑞思、Mabtech、諾靈生物等等處于Ⅰ期或更早階段。

RC48-國內(nèi)首個進批臨床的ADC，尿路上皮癌療效驚人

RC48是榮昌生物自主研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由全新HER2單克隆抗體、組織蛋白酶可裂解連接子和一甲基瑞奧西汀E（MMAE）以及細(xì)胞**有效載荷組成，擬用于治療HER2陽性實體腫瘤。RC48是國內(nèi)首個獲NMPA批準(zhǔn)進入臨床的ADC藥物。

在第55屆ASCO年會上，榮昌生物發(fā)布了以《RC48-ADC治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌II期臨床試驗》為題的研究初步結(jié)果，結(jié)果顯示：在接受RC48治療的43例二線及多線尿路上皮癌受試者中，確證客觀緩解率（cORR）高達(dá)51.2%，疾病控制率（DCR）高達(dá)90.7%。

尿路上皮癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人類生命健康。尿路上皮癌分為腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌以及尿道癌。統(tǒng)計顯示，超過90%尿路上皮腫瘤起源于膀胱，8%起源于腎盂，其余2%起源于輸尿管和尿道。以占比最多的膀胱癌為例，2018年全球新發(fā)病例54.9萬例，死亡20萬例；中國新發(fā)病例數(shù)8.2萬例，死亡3.8萬例。

目前，國內(nèi)外尚未有治療HER2陽性尿路上皮癌的藥品獲得上市批準(zhǔn)，RC48的上述療效結(jié)果實現(xiàn)了重大突破，不僅有效率高，而且大幅延長了一線治療失敗后患者的生存期，填補了這一巨大的醫(yī)學(xué)需求。有業(yè)內(nèi)人士透露，榮昌生物準(zhǔn)備就尿路上皮癌提交有條件批準(zhǔn)上市申請。

BAT8001-國產(chǎn)ADC藥物進展最快，已進入Ⅲ期

BAT8001跳過II期臨床，成為國內(nèi)首個進入III期臨床的國產(chǎn)ADC藥物，開發(fā)進度反超榮昌生物RC-48。

BAT8001是百奧泰開發(fā)的首個ADC藥物，由重組人源化抗ErbB2/Neu/HER2單克隆抗體與自主研發(fā)的連接子（6-馬來酰亞胺基己酸）-毒素復(fù)合物進行共價連接而成，臨床前研究結(jié)果表明，BAT8001對HER2高表達(dá)的腫瘤增殖具有顯著的抑制作用。

目前正在中國開展HER2陽性的晚期乳腺癌III期臨床試驗。值得一提的是，羅氏的Kadcyla已于2019年3月向NMPA提交上市申請，也用于治療HER2陽性乳腺癌。

此外，BAT8001聯(lián)合BAT1306治療HER2陽性晚期實體瘤的臨床試驗也已進入Ib/IIa期。

HER2陽性乳腺癌、胃癌是ADC必爭之地

由于HER2在乳腺癌和胃癌中高表達(dá)，因此ADC藥物擬開發(fā)的適應(yīng)癥也多集中在這兩個領(lǐng)域。除了尿路上皮癌，RC48用于治療HER2陽性晚期乳腺癌的臨床試驗也已進入Ⅱ期。

根據(jù)2019年全國癌癥報告，按照發(fā)病人數(shù)順位排序，乳腺癌位居我國女性惡性腫瘤發(fā)病首位。HER2是人體表皮生長因子受體（EGFR）家族蛋白的一員，HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%-25%，該類型乳腺癌侵襲性較高，預(yù)后差。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，2014到2018年間，中國晚期HER2陽性乳腺癌患者的數(shù)量由1.57萬增加至1.69萬，年復(fù)合增長率為1.8%，預(yù)計到2023年中國晚期HER2陽性乳腺癌患者人數(shù)將達(dá)到1.82萬，隨后患者人數(shù)將以1.0%的年復(fù)合增長率持續(xù)增長，并于2030年達(dá)到1.96萬。

弗若斯特沙利文報告

（資料來源：弗若斯特沙利文報告）

想了解更多ADC原理，可以閱讀下面的部分。

ADC-目前最具前景的抗體藥物之一

據(jù)美通社預(yù)測，2025年ADC藥物市場規(guī)模將達(dá)到99.3億美元，復(fù)合年增長率將達(dá)到25.9%。

基本原理：

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）由特異性靶向腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體藥物（mAb）與小分子細(xì)胞毒藥物（payload）通過連接子（linker）偶聯(lián)得到，其中連接物（linker）的穩(wěn)定性是ADC藥物的核心關(guān)鍵點。

基本原理

（資料來源：Protein&Cell）

ADC藥物相比傳統(tǒng)單抗藥物，除了抗體部分的ADCC（抗體依賴的細(xì)胞**作用）和CDC（補體依賴的細(xì)胞**作用）等免疫效應(yīng)外，還有額外的腫瘤細(xì)胞內(nèi)殺傷作用。當(dāng)抗體和腫瘤表面靶向抗原結(jié)合后，腫瘤細(xì)胞將對ADC藥物產(chǎn)生內(nèi)吞效應(yīng)，ADC進入細(xì)胞后將在溶酶體作用下分解，此時細(xì)胞毒藥物在胞內(nèi)釋放，從而起到殺傷細(xì)胞的作用。因此，ADC藥物的血清安全性和穩(wěn)定性是藥物研發(fā)的核心關(guān)鍵。此外，抗體和受體的親和力并不是最重要的，高親和力往往會減少抗體的滲透能力，特異性是最重要的。

抗體及靶點選擇：

ADC藥物中單抗部分負(fù)責(zé)最重要的靶向作用，將小分子化合物定向投遞到抗原抗體結(jié)合位點，因此在ADC藥物研發(fā)中，正確的抗體也尤為重要。目前，ADC藥物采用人源化單抗，對可結(jié)晶片段（Fc）進行修飾，以降低ADCC和CDC等。

合適的抗體針對合適的靶點，在開發(fā)的ADC藥物幾乎全部覆蓋已確證的靶點，靶點的確定也基本決定了ADC藥物的適應(yīng)指征，以下靶點曾經(jīng)或正在被各大研究機構(gòu)評估過是否是恰當(dāng)?shù)腁DC藥物潛在的靶點。

抗體及靶點選擇

細(xì)胞毒藥物選擇：

與ADC藥物偶聯(lián)的細(xì)胞毒藥物主要分為四類，其中微管蛋白抑制劑是目前主流選擇。細(xì)胞毒素需滿足以下條件：（1）較強的水溶性和血清中穩(wěn)定性；（2）與連接子存在較好的偶聯(lián)能力；（3）對溶酶體的酶，降解反應(yīng)不敏感；（4）較低的聚合效應(yīng)。

細(xì)胞毒藥物