Sotagliflozin最初由Lexicon Pharmaceutical開(kāi)發(fā)，2015年11月，Lexicon和賽諾菲簽訂協(xié)議合作開(kāi)發(fā)。Sotagliflozin于2019年4月26日獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，商品名為Zynquista®。Sotagliflozin是一種鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT1和SGLT2的雙效口服抑制劑，在歐盟獲批用作胰島素的輔助療法，用于最優(yōu)劑量胰島素控制血糖不佳的1型糖尿?。═1D）患者（BMI≥27kg/m2）。另外其還在進(jìn)行治療2型糖尿病的臨床三期試驗(yàn)。結(jié)合這個(gè)新藥，小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)梳理了SGLT靶點(diǎn)藥物的全球市場(chǎng)格局，供大家參考。

       Sotagliflozin簡(jiǎn)介

       表1. Zynquista®的研發(fā)歷程

       Sotagliflozin的臨床數(shù)據(jù)

       有效性：三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（Studies309、310、312）是支持sotagliflozin上市申請(qǐng)的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)。

       Study 309（NCT02384941）和Study 310（NCT02421510）是多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的兩項(xiàng)試驗(yàn)，共招募1575例T1D患者，分別注射200mg，400mg的sotagliflozin和安慰劑，目的是評(píng)價(jià)sotagliflozin在T1D患者中的安全性、有效性和耐受性，主要衡量標(biāo)準(zhǔn)是糖化血紅蛋白（HbA1c）的水平。結(jié)果顯示在接受200mg或400mg的sotagliflozin治療24周之后，能夠有效HbA1c水平降低0.4%，臨床收益顯著，而安慰劑沒(méi)有降低HbA1c水平。

       第三項(xiàng)關(guān)鍵臨床3期試驗(yàn)Study 312（NCT02531035）共招募1405例T1D患者,分別注射400mg的sotagliflozin和安慰劑，進(jìn)一步評(píng)價(jià)sotagliflozin在T1D患者中的療效，主要衡量標(biāo)準(zhǔn)是HbA1c水平低于7.0%且無(wú)嚴(yán)重低血糖或糖尿病酮癥酸中毒患者的比例。結(jié)果顯示，治療24周以后，在約29%的注射400mg sotagliflozin患者中有效，而接受安慰劑治療的患者中為15%。

       不良反應(yīng)：最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉、血液中酮濃度升高、陰莖的酵母菌感染、尿頻尿急、尿道感染、口干、頭暈等。其中糖尿病酮癥酸中毒（DKA），可能是其遭FDA拒絕上市申請(qǐng)的原因。

       SGLT1和SGLT2靶點(diǎn)概述

       葡萄糖在生物體內(nèi)不能自由通過(guò)細(xì)胞膜，必須借助于細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。研究表明，機(jī)體主要存在兩大類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，即葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucosetransporter，GLUT）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodiumglucose cotransporter，SGLT）。GLUT 以不消耗能量的易化擴(kuò)散方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，屬溶質(zhì)載體家族2（SLC2）基因家族。SGLT 則以消耗能量的主動(dòng)方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，屬于質(zhì)載體家族5（SLC5）基因家族。SGLT在葡萄糖的主動(dòng)重吸收中起著重要的作用，主要有2 種，即SGLT1 和SGLT2。

       SGLT1 主要表達(dá)于小腸刷狀緣和腎近曲小管的S3 節(jié)段中，少量表達(dá)于心臟、氣管和腦，其主要負(fù)責(zé)在腸腔中轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖，重吸收 腎近曲小管未被SGLT2 重吸收的10% 的葡萄糖。SGLT2特定表達(dá)于腎近曲小管S1 段，負(fù)責(zé)腎近曲小管對(duì)原尿中葡萄糖的重吸收，介導(dǎo)約90% 腎葡萄糖重吸收。Sotagliflozin是一種鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT1和SGLT2的雙效口服抑制劑,通過(guò)抑制SGLT1來(lái)減少葡萄糖在胃腸道吸收入血，同時(shí)抑制SGLT2而增加葡萄糖的排出，從而有效地降低血糖水平。

       糖尿病簡(jiǎn)介

       根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球有4.25億的糖尿病患者，并且預(yù)測(cè)患者人數(shù)在2045年將高達(dá)6.29億。由于中國(guó)龐大的人口基數(shù)，糖尿病患者人數(shù)約1.1億，占據(jù)全球的1/3。因此糖尿病的防控與治療引起全球關(guān)注。

       糖尿病主要分為四種類型，包括1型糖尿病（B細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)不足）、2型糖尿病（胰島素分泌不足伴隨胰島素抵抗）、妊娠期糖尿病和其他特殊類型的糖尿病，大多數(shù)為1型（約占5.0%）和2型（占90%以上）糖尿病。目前，用于糖尿病治療的藥物包括胰島素，胰島素促分泌劑、****、胰島素增敏劑、α-糖苷酶抑制劑、DPP4抑制劑（列汀類），GLP-1激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑。

       SGLT靶點(diǎn)藥物研發(fā)管線

       表2. 全球上市及臨床在研的SGLT1/ SGLT2雙靶點(diǎn)藥物

       目前全球上市的都是SGLT2抑制劑用于治療2型糖尿病, Sotagliflozin（索格列凈）是全球首個(gè)獲批上市治療1型糖尿病的SGLT1/SGLT2雙通道抑制劑。與單功能的SGLT2抑制劑相比較，SGLT1/SGLT2雙通道抑制劑具有多重優(yōu)勢(shì)，其降糖效果更好，能更好的控制餐后血糖水平，可減少泌尿生殖器感染，對(duì)腎功能受損的患者同樣有效。除了已獲批上市的索格列凈，還有三個(gè)在研的SGLT1/SGLT2雙通道抑制劑，分別為諾華的LIK-066，Lexicon的LX-2761，和上海研健的YG-1699。目前數(shù)據(jù)顯示，YG-1699無(wú)論是體外活性，選擇性，PK,體內(nèi)藥效和成藥性，都比索格列凈具有明顯優(yōu)勢(shì)。YG-1699有望成為繼索格列凈之后，全球第二，中國(guó)首個(gè)獲批的SGLT1/SGLT2雙通道抑制劑。

       表3. 全球上市及臨床在研的SGLT2靶點(diǎn)藥物

       全球共有18款SGLT2抑制劑已經(jīng)獲批上市用于治療2型糖尿病，包括Dapagliflozin（達(dá)格列凈），Canagliflozin（卡格列凈），Tofogliflozin（托格列凈），Luseogliflozin（魯 格列凈），Ipragliflozin（依格列凈），Empagliflozin（恩格列凈），Ertugliflozin（埃格列凈），Sotagliflozin（索格列凈）等新藥及其組成的復(fù)方制劑。此外，還有將近20款處于臨床研究階段的SGLT2靶點(diǎn)藥物。

       鑒于中國(guó)龐大的糖尿病患者基數(shù)，多個(gè)國(guó)外企業(yè)也紛紛在中國(guó)布局其已上市的降糖藥，包括勃林格殷格翰(中國(guó))投資有限公司的恩格列凈、楊森制藥有限公司的卡格列凈、阿斯利康投資(中國(guó))有限公司和百時(shí)美施貴寶(中國(guó))投資有限公司合作研發(fā)的達(dá)格列凈、默沙東研發(fā)(中國(guó))有限公司的艾格列凈。

       其中達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈三款SGLT-2抑制劑由于上市時(shí)間相對(duì)較早，全球銷售額突出，因此成為了國(guó)內(nèi)仿制藥的必爭(zhēng)之地。以山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司（達(dá)格列凈片）、江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司（恩格列凈片，卡格列凈片）、四川科倫藥業(yè)股份有限公司（恩格列凈片）、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（恩格列凈片，卡格列凈片）、江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司（恩格列凈片）為代表的多家國(guó)內(nèi)企業(yè)布局了它們的仿制藥研發(fā)。

       表4. 按進(jìn)口申報(bào)的列凈類藥物品種

       此外，國(guó)內(nèi)企業(yè)按化學(xué)1.1類申報(bào)的列凈類藥物品種包括萬(wàn)格列凈、榮格列凈、泰格列凈、艾格列凈、加格列凈和恒格列凈等。代表性企業(yè)為江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司、廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司、天津藥物研究院有限公司、上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司、山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司和江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司等。

       表5. 國(guó)內(nèi)企業(yè)按化學(xué)1.1類申報(bào)的列凈類藥物品種

       總結(jié)

       Sotagliflozin是首個(gè)獲批上市的SGLT1/SGLT2雙效抑制劑，在歐盟獲批用作胰島素的輔助療法，用于最優(yōu)劑量胰島素控制血糖不佳的1型糖尿?。═1D）患者（BMI≥27 kg/m2）。全球糖尿病患者高達(dá)4.25億，且2型糖尿病患者占90%以上。中國(guó)作為人口大國(guó)，糖尿病患者人數(shù)超過(guò)1.1億，位居全球第一，這也導(dǎo)致我國(guó)糖尿病藥物行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)頗為激烈。而SGLT靶點(diǎn)藥物是一種新機(jī)制的降糖藥物，不僅能有效改善血糖水平，還具有降低體重，改善血脂和降低低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì)。

       國(guó)內(nèi)超過(guò)60家大大小小藥企也紛紛開(kāi)展SGLT2熱門(mén)靶點(diǎn)的藥物研發(fā)布局和仿制，其中包括由江蘇萬(wàn)邦，廣東東陽(yáng)光，天津藥物研究院，上海艾力斯，山東軒竹和江蘇恒瑞等代表性企業(yè)的6個(gè)在研1.1類新藥（萬(wàn)格列凈、榮格列凈、泰格列凈、艾格列凈、加格列凈和恒格列凈），由此可見(jiàn)該靶點(diǎn)藥物競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。此外，上海研健的YG-1699，研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，有望成為全球第二，中國(guó)第一的SGLT1/SGLT2雙通道抑制劑。

       縮略詞：

       GLUT：glucosetransporter，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

       SGLT：sodiumglucose cotransporter，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

       參考文獻(xiàn)：

       [1] Lexicon、賽諾菲、IDF官網(wǎng)

       [2] 藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，https://data.pharmacodia.com/

       [3] CDE、EMA官網(wǎng)

       [4] 段娟慧, 巫冠中. SGLT1/SGLT2雙重抑制劑-Sotagliflozin的研究概況[J]. 中南藥學(xué), 2015(9):947-950.