時(shí)光荏苒，歲月如梭，一眨眼，2019年就剩下最后兩個(gè)多月的時(shí)間了。各大藥企集中在年底沖刺，近日，恒瑞、海思科、信達(dá)、百濟(jì)神州、正大天晴、華大吉諾因等多個(gè)國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥向NMPA提交臨床申請(qǐng)并獲受理。這些1類(lèi)新藥覆蓋包括TIGIT、TIM-3、FAK、PD-L1等多個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)，涉及自身免疫疾病、腫瘤及NASH等多個(gè)治療領(lǐng)域。

       其中，多個(gè)新藥為首次且同靶點(diǎn)首次申報(bào)臨床試驗(yàn)。比如，信達(dá)生物的IBI939就是國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)臨床的TIGIT抗體，圣和藥業(yè)的SH2442（貝諾司他）也是國(guó)內(nèi)首家申報(bào)臨床的ACC小分子抑制劑，華大吉諾因和深圳吉諾因共同研發(fā)的靶向新生抗原自體免疫T細(xì)胞注射液也是國(guó)內(nèi)首家申報(bào)臨床的腫瘤新抗原治療藥物等等，可以說(shuō)此次申報(bào)臨床試驗(yàn)的1類(lèi)新藥群英薈萃，含金量十足。

       （資料來(lái)源：CDE）

       1、Hemay005

       Hemay005是由合美醫(yī)藥研發(fā)的1類(lèi)新藥，屬于新型PDE4抑制劑，獲得"國(guó)家十三五重大新藥創(chuàng)制"科技重大專(zhuān)項(xiàng)課題支持，目前在研適應(yīng)癥為銀屑病。

       PDE4（Phosphodiesterase type 4，磷酸二酯酶4）是一種可以降解磷酸二酯鍵的酶，屬于PDE家族，對(duì)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度及其下游信號(hào)傳導(dǎo)具有重要的調(diào)控作用，主要分布在各種炎癥細(xì)胞內(nèi)。PDE4抑制劑研究多集中于哮喘、關(guān)節(jié)炎、COPD以及自身免疫性疾病等方面。

       目前，全球上市的PDE4抑制劑主要有阿斯利康的Roflumilast（羅氟司特，商品名：Daliresp/Daxas）、Celgene的Apremilast（阿普司特，商品名：Otezla）以及輝瑞的Crisaborole（克立硼羅，商品名：Eucrisa）。其中，Roflumilast主要用于降低慢阻肺（COPD）的惡化，Crisaborole用于治療輕度至中度特異性皮炎。而Apremilast用于治療銀屑病，年銷(xiāo)售額破10億美元。

       據(jù)西南證券研究報(bào)告指出，未來(lái)國(guó)內(nèi)銀屑病市場(chǎng)超過(guò)30億元。關(guān)于銀屑病藥物的詳細(xì)信息請(qǐng)閱讀筆者之前寫(xiě)的文章"30億銀屑病市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)白熱化！強(qiáng)生"最好銀屑病藥"guselkumab國(guó)內(nèi)申報(bào)上市"。

       2、HSK21542

       HSK21542為外周kappa阿 片受體的選擇性激動(dòng)劑，具有強(qiáng)效且長(zhǎng)效的鎮(zhèn)痛作用。臨床前研究表明，該產(chǎn)品不易透過(guò)血腦屏障，在發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛的同時(shí)，能避免中樞阿 片類(lèi)藥物相關(guān)副作用，如成癮、致幻、呼吸抑制等。

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，近幾年來(lái)神經(jīng)性止痛藥在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥終端的銷(xiāo)售額顯著提高，年增長(zhǎng)率均保持在2位數(shù)。2018年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入162.17億元，同比增長(zhǎng)15.89%，其中阿 片類(lèi)止痛藥占據(jù)了69.97%的市場(chǎng)份額。從藥企排名看，2018年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端止痛藥TOP20廠(chǎng)家中，揚(yáng)子江藥業(yè)以35.49%的市場(chǎng)份額遙遙領(lǐng)先，其生產(chǎn)銷(xiāo)售的地佐辛注射液在2018年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷(xiāo)售額接近60億元。

       3、SHR-1316

       SHR-1316是恒瑞自主研發(fā)的PD-L1 單抗，從2017年開(kāi)始已經(jīng)多次提交臨床申請(qǐng)，有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在開(kāi)展。

       （資料來(lái)源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)）

       目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)PD-L1單抗上市，但有CS1001等多個(gè)同類(lèi)產(chǎn)品處于臨床試驗(yàn)階段。有業(yè)內(nèi)人士預(yù)計(jì)，年底阿斯利康的Durvalumab（度伐魯單抗）有望年底獲批，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的PD-L1單抗。關(guān)于PD-1/L1更多詳細(xì)信息，請(qǐng)閱讀"恒瑞PD-1單抗又有兩個(gè)適應(yīng)癥報(bào)產(chǎn)獲優(yōu)先審評(píng)！一線(xiàn)治療非鱗NSCLC療效優(yōu)異"。

       4、IBI939

       IBI939是由信達(dá)研發(fā)的國(guó)內(nèi)首個(gè)TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIMdomains）抗體。TIGIT主要在T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)，在激活和成熟過(guò)程中起重要作用。TIGIT在腫瘤免疫抑制中的作用與PD-1/PD-L1類(lèi)似。多項(xiàng)臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明TIGIT抗體和PD-1/PD-L1抗體可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

       5、SH2442片

       SH2442（貝諾司他）是由南京圣和藥業(yè)自主研發(fā)的一款乙酰輔酶A羧化酶（Acetyl CoA carboxylase，ACC）的小分子抑制劑，擬用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其引起的肝纖維化的治療。圣和藥業(yè)為國(guó)內(nèi)首家申報(bào)該靶點(diǎn)創(chuàng)新藥的藥企。

       貝諾司他，無(wú)論在體外酶和細(xì)胞水平，還是在臨床前體內(nèi)動(dòng)物水平，都可以顯著抑制肝 臟脂肪酸的合成，對(duì)NASH及其引起的肝纖維化療效顯著，并且毒副作用低，具有良好的成藥前景。我國(guó)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患病人數(shù)約為2000-4000萬(wàn)，目前全球還沒(méi)有治療NASH的藥物上市，未被滿(mǎn)足的臨床需求巨大。

       6、IN10018片

       IN10018是勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)的一款FAK抑制劑，應(yīng)世生物現(xiàn)在擁有該藥的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。FAK在許多對(duì)腫瘤發(fā)展至關(guān)重要的細(xì)胞功能如粘附、遷移、增殖和免疫逃逸中都起作用，F(xiàn)AK抑制劑可通過(guò)癌細(xì)胞或免疫介導(dǎo)作用來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。臨床前研究表明，IN10018能顯著提高化療、放療、靶向藥物、以及免疫治療的療效，形成協(xié)同效應(yīng)，克服耐藥，有望成為諸多治療藥物的最佳聯(lián)合治療藥物。

       7、WBP3425注射液

       WBP3425注射液是由無(wú)錫智康弘義生物研發(fā)的TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）抗體，擬用于實(shí)體瘤的治療。該項(xiàng)目專(zhuān)利新型TIM-3抗體專(zhuān)利在2019年3月申請(qǐng)，10月份公開(kāi)，發(fā)明人為聶思惟，鄭勇，李競(jìng)，應(yīng)該是藥明生物開(kāi)發(fā)。

       TIM-3是一類(lèi)T細(xì)胞表面抑制性分子，能夠引起癌癥與慢性病毒感染過(guò)程中T細(xì)胞的衰竭，與CTLA-4，PD-1相同，TIM-3也是目前研究最多的免疫治療的靶點(diǎn)之一。TIM-3靶點(diǎn)為腫瘤免疫治療的有效靶點(diǎn)，其表達(dá)與腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)，且與PD-1的耐藥有關(guān)?？筎IM-3單抗可與CTLA-4、PD-1和PD-L1抗體起到協(xié)同的作用，并且能夠治療PD-1和PD-L1耐藥的患者。

       目前該靶點(diǎn)在開(kāi)發(fā)的企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥的SHR-1702處于I期臨床，百濟(jì)神州的BGB-A425在海外跟PD-1抗體在聯(lián)合處于I期臨床，臨床前的有復(fù)宏漢霖的HLX52，科倫藥業(yè)的Kelun-A293、麗珠單抗也有該靶點(diǎn)在臨床前開(kāi)發(fā)。

       2016年，Nature綜述類(lèi)子刊曾發(fā)表一篇題為《免疫療法：再見(jiàn)PD-1，你好TIM-3》（Immunotherapy: PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello）的文章，讓TIM-3這一靶點(diǎn)受到了更多人的關(guān)注。

       8、澤布替尼膠囊

       澤布替尼是百濟(jì)神州開(kāi)發(fā)的一款設(shè)計(jì)旨在最大化布魯頓酪氨酸激酶（BTK）占有率、最小化脫靶效應(yīng)的在研BTK小分子抑制劑。根據(jù)百濟(jì)神州公布的2019年Q2業(yè)績(jī)，澤布替尼用于治療R/R MCL患者的新藥上市申請(qǐng)（NDA）以及用于治療R/R CLL或SLL患者的NDA預(yù)計(jì)于2020年上半年在中國(guó)獲批。

       9、TQB3602膠囊

       TQB3602是正大天晴自主研發(fā)的1類(lèi)新藥，該藥是首次提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，筆者并未查到相關(guān)具體信息，有知道的讀者歡迎留言交流。

       10、GR1501注射液

       GR1501是智翔金泰生物自主研發(fā)的IL-17A單抗，目前正在進(jìn)行斑塊狀銀屑病的Ⅰ期臨床。

       （資料來(lái)源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)）

       11、靶向新生抗原自體免疫T細(xì)胞注射液

       靶向新生抗原自體免疫T細(xì)胞注射液是由華大吉諾因和深圳吉諾因生物科技共同研發(fā)的腫瘤新抗原治療藥物，是首個(gè)向NMPA提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)并獲得受理的基于腫瘤新生抗原的免疫治療產(chǎn)品，也是華大吉諾因首個(gè)向NMPA提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的產(chǎn)品。

       自2017年7月兩篇關(guān)于新生抗原的Nature論文發(fā)表以來(lái)，基于新生抗原的腫瘤免疫治療迅速成為國(guó)際上腫瘤治療的新熱點(diǎn)。腫瘤新抗原治療藥物是一種真正的個(gè)性化治療方案。當(dāng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，以及癌細(xì)胞生長(zhǎng)的過(guò)程中，細(xì)胞將發(fā)生一系列DNA突變。這些突變，一方面可以幫助腫瘤細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)或抗藥性等優(yōu)勢(shì)。但同時(shí)，這些DNA突變也會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞蛋白質(zhì)的變化，這些變化會(huì)在腫瘤細(xì)胞表面上展示出來(lái)并且被T細(xì)胞識(shí)別及殺傷。這些突變的蛋白質(zhì)片段被稱(chēng)為腫瘤新抗原，它們僅僅存在于腫瘤細(xì)胞中，是理想的藥物及治療靶點(diǎn)。每個(gè)患者身上的腫瘤出現(xiàn)的突變都不盡相同，通過(guò)深度測(cè)序?qū)ふ颐總€(gè)患者特有的突變，然后據(jù)此設(shè)計(jì)的個(gè)性化治療方案，被稱(chēng)作腫瘤新生抗原治療。

       作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長(zhǎng)解讀行業(yè)法規(guī)、藥研動(dòng)態(tài)等。