10月29日，輝瑞更新了其研發(fā)管線目錄，顯示7項最新被“剔除”的在研項目，主要涉及腫瘤和皮膚病兩大治療領(lǐng)域，其中包括與MacroGenics公司合作開發(fā)的雙特異性抗體PF-06671008。該實體瘤藥物是第一個基于MacroGenics雙特異性平臺開發(fā)的項目，但僅進(jìn)入到臨床1期就被輝瑞砍掉了。
據(jù)了解，這項臨床1期研究（NCT02659631）于2016年1月啟動，今年5月終止。當(dāng)時，輝瑞計劃招募110名實體瘤患者參加該劑量遞增研究，主要終點為劑量限制**和客觀反應(yīng)率。2018年初，輝瑞將其入組目標(biāo)提高到152名，直到2018年底輝瑞停止招募，實際入組人數(shù)僅28名。
PF-06671008是一種針對P-鈣粘蛋白和CD3的半衰期延長、雙親和性重新靶向雙特異性分子，具有抗體樣特性。研究者在人大腸/人外周血單核細(xì)胞混合異種移植小鼠模型中證明了該分子的體內(nèi)抗腫瘤功效。臨床前研究結(jié)果顯示，P-鈣粘著蛋白在多種類型的實體瘤中升高，并且與腫瘤不良的生存率有關(guān)。因此PF-06671008被也認(rèn)為是一款“有前途”用于P-鈣粘蛋白表達(dá)的實體瘤患者治療的新雙特異性抗體藥物。這些證據(jù)也吸引了諾華。幾年前諾華在人體中測試了一種P-鈣黏著蛋白抑制劑，但目前仍未轉(zhuǎn)化為有希望的治療進(jìn)展。
PF-06671008來自于MacroGenics雙重親和力重新靶向（DART™）技術(shù)指導(dǎo)的專有雙特異性抗體平臺，其單個重組分子能夠靶向兩種不同的抗原。這些DART蛋白可用于多種用途，并有可能用于重定向體內(nèi)破壞細(xì)胞的免疫效應(yīng)細(xì)胞以對抗腫瘤細(xì)胞。2010年10月，MacroGenics憑借其針對兩個癌癥靶標(biāo)的雙特異性抗體平臺，與輝瑞達(dá)成合作，向輝瑞授予候選藥物的權(quán)利。
雙特異性抗體平是近年來的熱門研究領(lǐng)域，與傳統(tǒng)抗體相比，其在組織滲透率、殺傷腫瘤細(xì)胞效率、脫靶率和臨床適應(yīng)癥等方面具有較強(qiáng)的競爭力，安進(jìn)、羅氏、阿斯利康、賽諾菲、強(qiáng)生和禮來等均有所投資，但其藥物**以及設(shè)計難度、穩(wěn)定性等都是開發(fā)及使用過程中的難題。今年2月，諾華CD123xCD3雙特異性抗體XmAb14045就在白血病臨床1期研究中因?qū)е禄颊咚劳龆唤型！?/p>
輝瑞在這一次的研發(fā)管線更新中，一次剔除了四個癌癥相關(guān)藥物研究，除了已上市藥物Ibrance的聯(lián)合療法研究項目，其他兩個項目分別為十年前才進(jìn)入臨床研究的泛PI3K / mTOR抑制劑PF-05212384，以及OX40受體激動劑PF-04518600。
此外，管線變更還涉及三款皮膚病藥物，包括在牛皮癬治療方面已進(jìn)入臨床2期試驗的口服TYK2 / JAK1抑制劑PF-06700841（又稱brepocitinib）。與在許多方面正在開發(fā)單一資產(chǎn)的競爭對手如艾伯維、吉利德科學(xué)相比，輝瑞將激酶抑制劑產(chǎn)品線的廣度視為優(yōu)勢。因此輝瑞表示，仍將繼續(xù)研究PF-06700841作為局部用藥治療牛皮癬，并將其作為口服制劑在其他適應(yīng)癥包括牛皮癬關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和白癜風(fēng)中進(jìn)行研究。
另外兩款被遺棄的皮膚科藥物分別是具有牛皮癬治療前景的轉(zhuǎn)錄因子抑制劑PF-06763809，以及用于特應(yīng)性皮炎的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑PF-06817024。輝瑞決定放棄PF-06817024是在口服JAK1抑制劑abrocitinib后期數(shù)據(jù)分析完成后不久，10月14日，輝瑞在歐洲皮膚病與性病學(xué)會第28屆大會上發(fā)布abrocitinib治療中重度特應(yīng)性皮炎的III期臨床試驗JADE MONO-1結(jié)果。與安慰劑相比，該藥達(dá)到了所有與皮膚清除和止癢相關(guān)的主要、次要終點。輝瑞認(rèn)為，如果該藥獲得批準(zhǔn)，將與賽諾菲和再生元的重磅藥物Dupixent競爭，因為Dupixent和abrocitinib具有不同的作用方式。Dupixent今年第二季度的凈銷售額為5.57億美元，比2018年同期增長166％。
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