29日，美國生物技術公司Mirati在 EORTC-NCI-AACR年會上公布了其G12C變異Kras藥物MRTX849的首批臨床數(shù)據(jù)。在6位使用最高劑量MRTX849（600毫克一日兩次）的NSCLC患者中有3位達到部分應答、但有2例尚未經(jīng)中心機構確認。四位高劑量CRC患者有一例應答、并已經(jīng)確認。首次消息影響MRTX股票上揚22%。
藥源解析
今年最熱門的腫瘤靶點就得算Kras了，這是一個最常見的變異腫瘤驅(qū)動基因、是制藥業(yè)追逐多年但進展有限的靶點。MRTX849靶向的是一個相對罕見的變異亞型、叫做G12C，這個亞型因為底物結合腔邊上有一個可以被化學修飾的半胱氨酸所以技術上相對容易。即便如此也是在共價片段篩選等新技術的出現(xiàn)后加上一定運氣才有了重要突破。安進的AMG510是第一個進入臨床的此類藥物，在G12C變異NSCLC患者產(chǎn)生54%應答率、但在CRC患者應答率只有3%。雖然今天MRTX849在CRC的應答率達到25%（4人中有1例），但顯然這個樣本太?。?人中有1例）、不能可靠預測總體療效。雖然600毫克b.i.d不是MTD，但1200毫克q.d.無法耐受，所以這個應答劑量已經(jīng)很接近MTD。但這個試驗仍在進行中，所以應答率可能會增加。
目前為止AMG510已經(jīng)有76人使用、55人有可評價數(shù)據(jù)，MRTX849只有17位患者使用、12人有可評價數(shù)據(jù)。另外不同試驗招募人群略有不同，所以目前還難以準確比較這兩個藥物的療效和安全性。AMG510在CRC的低應答率（但DCR為70%）顯然是個可以改進的地方，所以今天MRTX增長的22%股票中估計有一半是因為CRC療效。另一半可能是因為這個產(chǎn)品基本重復了AMG510的總體活性，盡管沒有明顯超過AMG510但也沒有明顯落后，這個結果至少沒有把MRTX淘汰出局。這個結果也說明Kras確實是個有效的靶點、控制其功能可以抑制腫瘤生長。這也令開發(fā)Kras mRNA、TCR、泛Kras抑制劑等相關藥物的企業(yè)增加了信心，此前也存在AMG510全部或部分活性來自Kras以外靶點可能。
現(xiàn)在MRTX市值超過30億美元、基本靠這個單一產(chǎn)品。MRTX849能否保住這個估值有很大變數(shù)，今天是MRTX第一次公布臨床數(shù)據(jù)但今年MRTX已經(jīng)大起大落幾次、主要是因為AGM510的前景波動，說明這個產(chǎn)品的價值完全依賴于與AMG510的競爭情況。PARPi的競爭表明如果大藥廠同類藥物率先上市，小公司的市場爭奪能力有限。CDK4/6抑制劑的競爭說明大藥廠上市時間落后市場競爭能力也同樣有限，即使你有首創(chuàng)藥物沒有的硬指標如生存優(yōu)勢。所以同類同質(zhì)并非一個有利的競爭位置，當然業(yè)界對Kras的信心可能超過任何早期靶點、所以對估值起了積極作用。Kras抑制劑最可能與通路上下游抑制劑聯(lián)用才能最大化治療價值，這也將考驗MRTX的臨床開發(fā)執(zhí)行力。PD-1藥物的開發(fā)表明這是對經(jīng)驗、判斷、膽識要求都很高的比賽，MRTX能否打滿90分鐘有待觀察。
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