31日，諾華SMN1基因療法Zolgensma的兩個臨床試驗被FDA部分叫停。一個叫做STRONG的臨床試驗低劑量組已經(jīng)結(jié)束、將停止招募和使用高劑量Zolgensma。另一個叫做REACH的臨床試驗也被叫停。原因是諾華旗下AveXis發(fā)現(xiàn)Zolgensma在猴子背跟神經(jīng)節(jié)（DRG）單核細(xì)胞造成炎癥，可能會影響感知功能。這兩個試驗用的是直接注射到脊髓的鞘內(nèi)給藥方式，已經(jīng)上市的靜脈滴注給藥方式未受影響。
藥源解析
SMA是一種罕見的遺傳病，但進(jìn)展迅速、致死率極高，是嬰兒頭號殺手。這個頑疾最近三年受到制藥界的嚴(yán)厲打擊，除了Zolgensma批準(zhǔn)用于2歲以下所有類型SMA患者，百健的ASO藥物Spinraza也被批準(zhǔn)用于所有年齡的二型SMA患者。另外羅氏的口服小分子藥物risdiplam在所有類型、不分年齡的臨床試驗都顯示較好療效，所以這個領(lǐng)域的競爭非常激烈。STRONG招募是5歲以下二型SMA患者、而REACH招募的是18歲以下所有類型SMA患者，這兩個標(biāo)簽減速令Spinraza、risdiplam有了更多喘息時間。Spinraza雖然使用不方便（脊髓給藥）但由長期數(shù)據(jù)支持，risdiplam則是口服藥物、如果上市將成為相對較輕二三型SMA的主要產(chǎn)品。Zolgensma的主要賣點是一針治愈。
Zolgensma是史上單價最高藥物，雖然分5年付清但210萬美元的價格還是遭到不少質(zhì)疑。這樣高藥價產(chǎn)品必然受到各方嚴(yán)密監(jiān)視，遺憾的是諾華和AveXis在這個產(chǎn)品連續(xù)犯錯。今年8月諾華通知FDA該產(chǎn)品的動物實驗數(shù)據(jù)被更改，而且在FDA批準(zhǔn)這個產(chǎn)品上市之前諾華就知道這個錯誤、但沒有及時通知FDA。結(jié)果諾華遭到國會質(zhì)疑、信譽受損。今天這個**信號也是今年三月發(fā)現(xiàn)，與諾華知道上次篡改動物實驗時間差不多。拖到上周才通知FDA據(jù)說是因為疏忽錯過放到9月的數(shù)據(jù)更新材料中，這個解釋比較牽強?；虔煼ㄏ闰?qū)James Wilson去年曾發(fā)表論文警告AAV9可能造成DRG炎癥，并高調(diào)退出另一家基因療法公司Solid Bio董事會，所以AveXis應(yīng)該比較重視這個發(fā)現(xiàn)。雖說現(xiàn)在并未有用藥患者發(fā)現(xiàn)感知功能，但DRG炎癥也可能有其它后果。
最早期上市的基因療法市場表現(xiàn)一般，歐洲第一個基因療法 Glybera四年只賣出一只已經(jīng)退市，葛蘭素的 Strimvelis則轉(zhuǎn)讓給Orchard，Luxturna去年也只賣了2700萬。但Zolgensma上市以來已經(jīng)賣出100余支，今年收入達(dá)到1.6億 美元?；虔煼夹g(shù)現(xiàn)在成熟很多，血友病、貧血、X-鏈接復(fù)合免疫缺陷（SCID-X1）、DMD最近都有驚人進(jìn)展?，F(xiàn)在很多大公司開始布局基因療法，包括羅氏收購Sparks、百健收購Nightstar、福泰收購多家基因編輯公司?；虔煼ǖ囊粋€誘人之處在于可能一針治愈，但今天的事件也表明這個優(yōu)勢的背面是如果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用逆轉(zhuǎn)也是非常困難、已經(jīng)用藥的患者只能祈禱DRG平安無事。
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