藥物研發(fā)過程中，原料藥始終處于先頭部隊(duì)的位置，其進(jìn)展往往直接影響后續(xù)的制劑開發(fā)、臨床前及臨床研究，以及最終的商業(yè)化，應(yīng)受到足夠重視。

       藥物研發(fā)有很大的不確定性，是高風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)并存的行業(yè)。企業(yè)為了降低藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，一般盡可能投資具有明確成藥性的分子，且為能早日完成藥品上市，希望諸多研發(fā)工作能提前做好準(zhǔn)備，為后期研發(fā)節(jié)省時(shí)間，降低不確定性。同時(shí)為了減少投入，藥企總希望能減少研發(fā)投入，以降低成本。因此，基于產(chǎn)品各階段的特點(diǎn)，為了實(shí)現(xiàn)對(duì)各階段投入的精準(zhǔn)把握，企業(yè)往往會(huì)制定出迥異的定制化研發(fā)策略。企業(yè)所制定的研發(fā)策略往往迥異。而研發(fā)投入的程度也會(huì)隨著研發(fā)階段的進(jìn)展而變化。原料藥的工藝研發(fā)是一個(gè)不斷探索和完善的過程，將伴隨藥物研發(fā)對(duì)的整個(gè)生命周期。隨著各研發(fā)階段策略及投入程度的變化，原料藥工藝研發(fā)的階段性把握也顯得越來越重要。

       本文淺談藥品研發(fā)各階段的原料藥工藝開發(fā)，借此拋磚引玉，望更多人探討和關(guān)注。

       臨床前的原料藥工藝開發(fā)

       臨床前的原料藥工藝開發(fā)，主要目的是快速的制備百克級(jí)的原料藥，以便快速的開展毒理研究，收集安全數(shù)據(jù)，藥物代謝及生物活性數(shù)據(jù)。這一階段是首次取得相對(duì)較大量的產(chǎn)品，對(duì)于產(chǎn)品的質(zhì)量屬性要求是沒有明確的概念，通常選擇接受較寬松的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同樣對(duì)于工藝的要求也是比較低的，比如1、2 類溶劑的使用，重金屬殘留，柱層析純化等。

       為大家提供一個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量控制比較實(shí)用的研發(fā)技巧：在同樣純度要求的前提下，毒理批的產(chǎn)品要盡可能包含工藝和關(guān)鍵原料中的多個(gè)雜質(zhì)，可以通過摻雜質(zhì)的方式實(shí)現(xiàn)。

       毒理批的另外一個(gè)重要但容易被忽略的工作就是收集信息，如產(chǎn)品屬性、產(chǎn)品質(zhì)量控制及工藝中的突出問題，其實(shí)這可為下一階段的研究做準(zhǔn)備。

       臨床I期階段的原料藥工藝開發(fā)

       通過對(duì)毒理研究數(shù)據(jù)的分析，科研工作者對(duì)原料藥的理化性質(zhì)及其重要雜質(zhì)有了初步的了解，這時(shí)將會(huì)建立初步的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。臨床I期是原料藥首次在健康人群中使用，一般會(huì)招募20-100健康自愿者，用于確定用藥的安全劑量。這就意味著，對(duì)于原料藥的純度和形態(tài)，如晶型及鹽型都會(huì)提出一定的要求；包括原料藥中的雜質(zhì)含量也需要有比較明確的控制和說明。藥物研發(fā)人員會(huì)對(duì)工藝使用的溶劑、重金屬，及關(guān)鍵雜質(zhì)進(jìn)行分析和設(shè)置相應(yīng)的控制標(biāo)準(zhǔn)。但臨床I期的原料藥標(biāo)準(zhǔn)也是比較寬松的，可以依據(jù)毒理數(shù)據(jù)和擬定用藥量進(jìn)行調(diào)節(jié)。通常情況下，毒理批覆蓋雜質(zhì)含量較高。

       有了上述的認(rèn)識(shí)，我們?nèi)菀装l(fā)現(xiàn)原料藥研發(fā)在這一階段下有幾個(gè)突出特點(diǎn)：

1.        原料藥的用量一般會(huì)在公斤級(jí)別，會(huì)根據(jù)試驗(yàn)人數(shù)和給藥量的不同而改變；
2.        產(chǎn)品的制備需要在符合GMP要求的環(huán)境下完成；
3.        需要考慮工藝進(jìn)一步優(yōu)化的可能性等。

       這一階段原料藥研發(fā)的流程一般包括合成路線的選擇、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立、GMP起始物料的選擇及初步標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)條件的優(yōu)化及優(yōu)化計(jì)劃、分析方法的開發(fā)及確認(rèn)、產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征及確認(rèn)、生產(chǎn)計(jì)劃的制定和穩(wěn)定性方案的起草等等。所以這一階段，工藝研發(fā)人員會(huì)和質(zhì)量控制部、質(zhì)量保證部及中試生產(chǎn)部門有比較多的交集。

       工藝開發(fā)在這一階段一般會(huì)優(yōu)先考慮以下幾點(diǎn)：

1.        如何保證產(chǎn)品的質(zhì)量及產(chǎn)品交付；通常會(huì)通過對(duì)產(chǎn)品及最后中間體的研究找到關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)；
2.        篩選出可持續(xù)優(yōu)化的路線。關(guān)于這一點(diǎn)，藥企通常采用兩種應(yīng)對(duì)策略：1) 全面篩選可能的路線，找到合適的路線再進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化及中試生產(chǎn)；2) 沿用臨床前研究的路線，實(shí)現(xiàn)快速交付，同時(shí)做進(jìn)一步的路線篩選和評(píng)估；
3.        重點(diǎn)優(yōu)化GMP步驟以確保工藝的穩(wěn)定性及其環(huán)境友好性；
4.        進(jìn)一步收集工藝參數(shù)及產(chǎn)品信息，為下一階段研發(fā)提供數(shù)據(jù)。

       臨床II期階段的原料藥工藝開發(fā)

       在臨床II期研究階段，通常藥企會(huì)招募100~300名患者，研究藥效及藥物副作用。這一階段對(duì)原料藥的需求一般將增加到十至幾十公斤級(jí)。同時(shí)，隨著對(duì)原料藥理化性質(zhì)理解的進(jìn)一步加深和對(duì)原料藥關(guān)鍵雜質(zhì)指標(biāo)設(shè)置的進(jìn)一步合理化，勢(shì)必會(huì)對(duì)原料藥的工藝提出更高的要求。

       這一階段的工藝開發(fā)要求工藝化學(xué)家和各個(gè)部門溝通更加頻繁和緊密。他們?cè)谂c分析部門溝通中，需要確定如下方案：

1.        分析方法的研發(fā)方案，如精密度、準(zhǔn)確性、通用性及驗(yàn)證等問題及解決方案；
2.        進(jìn)行雜質(zhì)推測(cè)及鑒定；
3.        建立產(chǎn)品指標(biāo)和中間體指標(biāo)；
4.        制定研發(fā)計(jì)劃，如什么時(shí)候需要提供標(biāo)準(zhǔn)品及代表性樣品等等。

       為了更科學(xué)而有效地實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)，在與生產(chǎn)部門的溝通中，需要預(yù)測(cè)在運(yùn)用研發(fā)工藝進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)的問題，從而預(yù)先進(jìn)一步優(yōu)化工藝；同樣需要計(jì)劃和安排將要使用的生產(chǎn)設(shè)備。此外，和采購部門的溝通也是很重要的，主要集中在原料質(zhì)量及認(rèn)證、貨期及包裝。

       工藝優(yōu)化方面主要集中在：

1.        交付原料藥；
2.        盡可能早的確定產(chǎn)品的控制標(biāo)準(zhǔn)及其控制方案，如單雜含量 (可能包括穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)的雜質(zhì))、溶劑和重金屬殘留產(chǎn)品鹽型、晶型、顆粒度及堆密度、微生物、內(nèi)毒素等；
3.        提出關(guān)鍵中間體的初步控制指標(biāo)；
4.        盡可能早的確定GMP步驟的起始物料及其標(biāo)準(zhǔn)與控制方案；
5.        需要能對(duì)關(guān)鍵步驟給出一定的工藝說明，比如關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)、關(guān)鍵工藝參數(shù)及其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制；
6.        對(duì)特定關(guān)鍵雜質(zhì)進(jìn)行追蹤和剔除研究；
7.        開始比較系統(tǒng)的考慮產(chǎn)品包裝問題，如產(chǎn)品吸收性、包裝兼容性等。

       另一點(diǎn)需要說明的是，為了能更好的整合優(yōu)化的成果，藥企會(huì)盡可能早的鎖定合成路線。一般經(jīng)過臨床I期階段的路線篩選，工藝研發(fā)人員期望開發(fā)出能夠持續(xù)改進(jìn)的路線。這樣一來，對(duì)現(xiàn)有路線的工藝開發(fā)都是可以傳承的，也有利于通過多輪開發(fā)最終得到比較合適大規(guī)模的生產(chǎn)工藝。通過臨床II期的研究后，藥物作用的概念得以證明，這意味著該藥物在藥物開發(fā)階段前進(jìn)了一大步。

       臨床III期階段的原料藥工藝開發(fā)

       臨床III期前階段的原料藥工藝開發(fā)準(zhǔn)備

       臨床II期結(jié)束后，藥企會(huì)和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)一起研討II期研究暴露的問題及如何開展III期研究與注意事項(xiàng)。工藝化學(xué)家可以利用這一時(shí)間總結(jié)前期的研發(fā)結(jié)果和未解決的工藝問題?？梢灾贫ㄔ纤幍倪M(jìn)一步開發(fā)方案與方向，確保工藝的高效穩(wěn)定性，且在進(jìn)入臨床III期時(shí)不會(huì)有大的改動(dòng)。

       臨床III期階段的原料藥工藝開發(fā)

       藥物進(jìn)入臨床III期研究，意味著里程碑式的進(jìn)步。在這一階段，藥企準(zhǔn)備招募1000~3000名志愿者患者進(jìn)行藥物有效性驗(yàn)證及長期使用的副作用觀察，這樣通常需要幾十公斤至上百公斤的原料藥，也意味著需要穩(wěn)定、高效、綠色的合成工藝。所以臨床III期原料藥工藝開發(fā)的重點(diǎn)是對(duì)質(zhì)量的控制，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量是源于工藝的設(shè)計(jì)，而不是產(chǎn)品的檢測(cè)。這時(shí)各個(gè)工藝指標(biāo)和參數(shù)會(huì)更加清晰和明確，工藝的設(shè)計(jì)概念也不斷的在研發(fā)過程中得以體現(xiàn)。

       這一階段的主要目的是交付質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品及證實(shí)工藝的可持續(xù)生產(chǎn)。在臨床II期研發(fā)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究產(chǎn)品質(zhì)量屬性及質(zhì)量控制，進(jìn)一步研究工藝參數(shù)及其關(guān)系。大家通常可以通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的頭腦風(fēng)暴來確定這一階段的工藝開發(fā)及優(yōu)化點(diǎn)，要求能對(duì)質(zhì)量控制點(diǎn)及指標(biāo)的設(shè)置都能給出一定科學(xué)的說明。

       原料藥工藝的論證及驗(yàn)證

       為了確保上市產(chǎn)品的質(zhì)量及工藝的穩(wěn)定性，從臨床III期階段開始，工藝的設(shè)計(jì)及論證就變得越來越重要。工藝的設(shè)計(jì)是以對(duì)工藝的理解為基礎(chǔ)的，這就需要對(duì)工藝進(jìn)行全面的映射（mapping）與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)工藝的映射又可以分為對(duì)工藝參數(shù)與設(shè)置的映射，和對(duì)雜質(zhì)的映射，如在工藝參數(shù)的映射中會(huì)評(píng)估各個(gè)參數(shù)對(duì)產(chǎn)品屬性的影響；在雜質(zhì)繪制中會(huì)收集以下信息，雜質(zhì)來源(工藝雜質(zhì)或是原料引入雜質(zhì))、雜質(zhì)的剔除、雜質(zhì)控制指標(biāo)的設(shè)置依據(jù)等。

       對(duì)整體工藝有了一定的理解后，需要匯總各個(gè)工藝參數(shù)的相關(guān)性及識(shí)別關(guān)鍵雜質(zhì)和制定控制方案。通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，識(shí)別出潛在關(guān)鍵參數(shù)，從而進(jìn)行更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)論證。大家通常會(huì)借助正交試驗(yàn)(Design of experiments，DOE) 來減少論證試驗(yàn)的數(shù)量，同時(shí)保證結(jié)果的科學(xué)性。通常這一論證不會(huì)僅進(jìn)行一輪正交試驗(yàn)就結(jié)束，可能會(huì)在上一輪的設(shè)計(jì)上進(jìn)行第二輪的試驗(yàn)。

       在論證了關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)系，以及關(guān)鍵參數(shù)自身之間的關(guān)系后，通常會(huì)對(duì)上述試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從而指明工藝的設(shè)計(jì)空間(design space)，及提出工藝控制的策略 (control strategy)，并且需要將這些數(shù)據(jù)整理成工藝證明報(bào)告 (process justification report)。

       當(dāng)工藝的論證結(jié)束后，需要對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證 (process validation batch)，而且驗(yàn)證批的規(guī)模需要和將來上市時(shí)的生產(chǎn)規(guī)模相同，同樣生產(chǎn)地點(diǎn)設(shè)備需要相同。這時(shí)使用的任何設(shè)備都是進(jìn)行過科學(xué)驗(yàn)證的。一般為了降低三個(gè)連續(xù)批次驗(yàn)證失敗的風(fēng)險(xiǎn)，很多企業(yè)會(huì)選擇先做一個(gè)批次，通常稱為演示批(demo batch) 或者工藝批次 (engineering batch)。在此批成功后才會(huì)開始驗(yàn)證批。

       藥品上市申請(qǐng)及上市

       為了藥品的上市申請(qǐng)，藥企必須開展申報(bào)批的研究 (registration batch)。這不同于驗(yàn)證批，但也是三批，不過具體是先開展驗(yàn)證批的研究還是申報(bào)批，可視具體情況而定。

       由于原料藥的工藝可能會(huì)因?qū)＠麊栴}、環(huán)保因素、抑或成本問題、安全問題等而需要不斷優(yōu)化和改進(jìn)，因此，當(dāng)藥品上市后并不意味著原料藥的工藝開發(fā)工作結(jié)束了，而是進(jìn)入了一個(gè)新的研發(fā)周期。

       所以總體來看，藥物原料藥開發(fā)有兩個(gè)突出的特點(diǎn)：

1.        研發(fā)工作圍繞質(zhì)量控制而展開，但沒有固定模式；
2.        研發(fā)是永無止境的過程，將根據(jù)不同需要不斷涌現(xiàn)更好的工藝。