淺談非小細(xì)胞肺癌之肺鱗癌及其治療藥物

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作者：燕子來源：CPhI制藥在線

2019-11-13

肺鱗癌是肺鱗狀細(xì)胞癌的一個簡稱，它屬于非小細(xì)胞肺癌的一種，它占到非小細(xì)胞肺癌的大概是30%左右，預(yù)后較差，全球每年約400000例患者死于鱗癌。

肺癌一線迎來高效新組合

根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤之一，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。而在所有的肺癌患者中，有超過80%的病例都是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），非小細(xì)胞肺癌又分為肺腺癌、肺鱗癌、大細(xì)胞癌，而在所有的非小細(xì)胞肺癌中，肺鱗癌的治療最為困難，甚至一度被認(rèn)為是不治之癥。

肺鱗癌是肺鱗狀細(xì)胞癌的一個簡稱，它屬于非小細(xì)胞肺癌的一種，它占到非小細(xì)胞肺癌的大概是30%左右，預(yù)后較差，全球每年約400000例患者死于鱗癌。這種肺鱗癌好發(fā)于老年吸煙的這種男性患者，一般生長在較大氣道，易引起大咳血，2/3患者可引起中央型肺癌。肺鱗癌易向支氣管腔內(nèi)生長，引起肺不張和阻塞性肺炎。肺鱗癌腫瘤倍增時間較長，引起血行和淋巴道轉(zhuǎn)移較晚，一般先出現(xiàn)淋巴道轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移。肺鱗癌的治療主要為手術(shù)、放療和化療，在靶向藥物方面應(yīng)用有限。

一、典型癥狀

1. 發(fā)熱

以此首發(fā)癥狀者占20%～30%。肺鱗癌所致的發(fā)熱原因有兩種，一為炎性發(fā)熱，多在38℃左右，很少超過39℃，抗生素治療可能奏效，但因分泌物引流不暢，常反復(fù)發(fā)作；二為癌性發(fā)熱，多由腫瘤壞死組織被機(jī)體吸收所致，此種發(fā)熱抗炎藥物治療無效，激素類或吲哚類藥物有一定療效。

2. 咳嗽

咳嗽是最常見的癥狀，以咳嗽為首發(fā)癥狀者占35%～75%。肺鱗癌所致的咳嗽可能與支氣管黏液分泌的改變、阻塞性肺炎、胸膜侵犯、肺不張及其他胸內(nèi)合并癥有關(guān)。對于吸煙或患慢性支氣管炎的患者，如咳嗽程度加重，次數(shù)變頻，咳嗽性質(zhì)改變?nèi)绯矢咭粽{(diào)金屬音時，尤其在老年人，要高度警惕癌變的可能性。

3. 痰中帶血或咯血

痰中帶血或咯血亦是肺癌的常見癥狀，以此為首發(fā)癥狀者約占30%。由于腫瘤組織血供豐富，質(zhì)地脆，劇咳時血管破裂而致出血，咳血亦可能由腫瘤局部壞死或血管炎引起?？妊奶卣鳛殚g斷性或持續(xù)性、反復(fù)少量的痰中帶血絲，或少量咯血，偶因較大血管破裂、大的空洞形成或腫瘤破潰入支氣管與肺血管而導(dǎo)致難以控制的大咯血。

4. 胸痛

以胸痛為首發(fā)癥狀者約占25%。常表現(xiàn)為胸部不規(guī)則的隱痛或鈍痛。

二、治療藥物

傳統(tǒng)肺鱗癌的化療方案有以下幾種：

1、以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案：包括順鉑、卡鉑，及鉑類聯(lián)合紫杉醇類藥物，如紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱等； 2、以非鉑類為基礎(chǔ)的化療方案：如紫杉類聯(lián)合吉西他濱，紫杉類聯(lián)合長春瑞濱； 3、單藥：如單藥吉西他濱、單藥紫杉類、單藥長春瑞濱等，體質(zhì)比較差的患者可選用此類方案。

靶向治療主要有以下藥物

1. 阿法替尼

阿法替尼是二代的EGFR-TKI，相比一代，與TKI結(jié)合不可逆，因而作用更強(qiáng)。除此還可抑制HER2靶點。在LUX-LUNG8的研究中，采用阿法替尼對照厄洛替尼二線治療一線化療后進(jìn)展的IIIB 或 IV期肺鱗癌患者?；颊逷FS（progrossion-free survival）和總生存期（overall survival，OS）都有獲益延長。PFS為 2.6 ：1.9 月；OS為 7.9:6.8月?？陀^緩解率（ Objective Response Rate，ORR）為5%：3%，疾病控制率(disease control rate，DCR) 51%：40%。

因此，F(xiàn)DA基于此試驗結(jié)果批準(zhǔn)阿法替尼可以用于一線含鉑化療后耐藥的晚期肺鱗癌患者的治療。推薦劑量40mg。但是似乎也不要忽視5%的可憐有效率，對于體質(zhì)OK的患者仍不是上佳選擇。對于體質(zhì)不好但求維持病情穩(wěn)定來說，51%的DCR率還算可觀。

2. 耐昔妥珠單抗(Necitumumab)

Necitumumab是一種重組人源性lgG1單克隆抗體，與細(xì)胞EGFR結(jié)合，發(fā)揮阻斷作用。肺癌方面的經(jīng)典研究為SQUIRE試驗。納入晚期初治肺鱗癌患者，分別分組至necitumumab+吉西他濱+順鉑組或單獨吉西他濱聯(lián)合順鉑組。

結(jié)果顯示，兩組的OS分別為11.5 : 9.9個月,P=0.012，降低了16%的死亡風(fēng)險。中位PFS：分別為5.7個月 vs. 5.5個月（HR=0.85；95%CI 0.74-0.98；P=0.02），PFS率提高15%。

雖然優(yōu)勢不是很明顯，但是FDA仍然基于此試驗批準(zhǔn)了necitumumab聯(lián)用吉西他濱+順鉑作為局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。

3. 雷莫盧單抗（ramucirumab）

雷莫盧單抗是一種人血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)拮抗劑，目前單藥或聯(lián)合獲得多種癌種的適應(yīng)癥。在肺癌方面依托的研究為III期臨床研究REVEL試驗。試驗納入既往一線化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。隨機(jī)分組至雷莫盧單抗聯(lián)合多西他賽組及多西他賽單藥組。主要研究終點OS。最終結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組OS可達(dá)到10.5個月，單藥組只有9.1個月，P=0.0235，具有統(tǒng)計學(xué)差異。PFS上，聯(lián)合組：單藥組分別為4.5個月和3.0個月，P＜0.0001，具有明確統(tǒng)計學(xué)差異。ORR分別為23%和14%。

基于此試驗，F(xiàn)DA也最終批準(zhǔn)雷莫盧單抗與多西他賽聯(lián)合治療既往含鉑化療或靶向治療失敗的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者（包含鱗癌患者）。

對于肺鱗癌，可以使用靶向藥物治療，但是價格比較高，如采用阿法替尼，對疾病的治療是有幫助的，平時多休息，避免勞累，合理的飲食，另外還需要使用化療藥物和中醫(yī)中藥治療，延長生命，提高生活質(zhì)量為主要治療目的，疼痛明顯需要服用止痛藥物治療，絕對不能吸煙，避免接觸不良的生活因素。

作者簡介：燕子，碩士，高級工程師，1989年畢業(yè)于西安交通大學(xué)藥學(xué)院，主要從事緩釋制劑、長效微球制劑、口服固體制劑、外用透皮制劑等研究開發(fā)工作，先后負(fù)責(zé)研發(fā)并成功申報10多個新藥，2012年-2016年作為項目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)完成十二五重大專項"載艾塞那肽的PLGA微球的研制及蛋白多肽類緩控釋平臺建設(shè)"，并負(fù)責(zé)完成注射用艾塞那肽微球的研制及注冊申報等工作。