在亞洲ESMO年會上加拿大生物技術(shù)公司Zymeworks與合作伙伴百濟(jì)神州公布了其HER2雙特異抗體ZW25的一個晚期實體瘤一期臨床結(jié)果。這個試驗招募69位晚期HER2表達(dá)非乳腺癌實體瘤患者，主要為膽管癌（BTC）、胃食管連接癌（GEA）、和CRC患者?；颊叽饲捌骄邮苓^3種療法，59%患者接受過HER2療法。在57位可評價患者中，ZW25產(chǎn)生44%部分應(yīng)答和26%疾病穩(wěn)定率，32%患者疾病穩(wěn)定時間超過6個月。BTC、GEA、CRC的PR分別為67%、46%、39%，ZW25在其它參與人數(shù)較少的實體瘤患者也顯示廣譜應(yīng)答。
HER2是一個廣泛表達(dá)的受體蛋白，過度表達(dá)、基因擴(kuò)增、或激活變異是實體瘤腫瘤獲得增長優(yōu)勢的一個主要手段。HER2抗體、ADC、HER2/HER3二聚抑制劑等顛覆了HER2高表達(dá)乳腺癌的治療，最近Fc優(yōu)化HER2抗體、新型HER2-ADC在這些已知藥物耐藥人群和HER2低表達(dá)人群也顯示顯著療效。尤其是第一三共的DS-8201顯示乳腺癌以外HER2表達(dá)實體瘤廣譜療效，阿斯列康以69億美元天價獲得了這個產(chǎn)品日本以外權(quán)益。但除了在HER2高表達(dá)乳腺癌和一線GEA外目前HER2藥物在其它實體瘤應(yīng)用有限。
這個ZW25是個特殊的雙特異抗體，不是與兩個不同抗原結(jié)合、而是與HER2的兩個不同表位結(jié)合。其中一個重鏈、輕鏈來自同一單鏈的片段與曲妥珠單抗的結(jié)合表位ECD4結(jié)合，另一個輕重鏈分開的片段與帕妥珠單抗的結(jié)合表位ECD2結(jié)合。這兩部分通過一個叫做Azymetric的技術(shù)鏈接起來成為一個完整雙抗。這個機(jī)制據(jù)說可以把更多HER2受體聚合起來，增加HER2內(nèi)吞、從而更有效降低細(xì)胞表面的HER2水平。而傳統(tǒng)的HER2抗體只能把一對HER2拉到一起，體外實驗顯示ZW25的HER2內(nèi)吞效率是帕妥珠單抗的2倍左右。另外據(jù)稱這個機(jī)制也增加ADCC**。
這個機(jī)制從原理上看似乎不比HER2 ADC更有優(yōu)勢，畢竟ADC理論上也可以殺掉所有HER2表達(dá)腫瘤細(xì)胞。但實際上腫瘤藥物的治療窗口是個關(guān)鍵問題，ADC武功很高但需要有避免亂殺無辜的限制。通過誘導(dǎo)HER2聚合可能是更安全的阻斷HER2技術(shù)，所以可以提高安全劑量、從而提高療效。另外HER2藥物有較強(qiáng)的免疫激活效應(yīng)，最近有研究說HER2自己可能是個STING抑制劑、HER2抗體則可能是STING間接激動劑。與傳統(tǒng)HER2抗體比ZW25這個機(jī)制可能對免疫系統(tǒng)有不同影響，但現(xiàn)在并無系統(tǒng)比較。目前HER2藥物除了乳腺癌其它實體瘤沒有什么批準(zhǔn)適應(yīng)癥，而Zymeworks正在策劃這個藥物的泛組織HER2高表達(dá)腫瘤這個廣譜標(biāo)簽。盡管抗體藥物已經(jīng)成為現(xiàn)在新藥的一個主要組成部分，但真正有效的實體瘤抗體藥物還是非常有限。尋找更多有足夠選擇性的新型實體瘤抗原是個關(guān)鍵障礙，也是最重要工作。但利用ADC、CAR-T、雙抗對已有確證靶點繼續(xù)深挖依然是擴(kuò)大適應(yīng)癥、解決耐藥難題一個很有價值的研發(fā)投入。
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