FDA批準(zhǔn)了Global Blood Therapeutics, Inc. (GBT)的小分子鐮刀細(xì)胞疾?。⊿CD）藥物Oxbryta (通用名voxeloto，曾用名GBT440) 用于12歲以上患者的治療。這個加速審批是根據(jù)一個叫做HOPE、有274人參與的臨床試驗，51%的患者使用24周Oxbryta至少增加1 g/dL的血紅蛋白、而安慰劑組只有6.5%患者達(dá)到這個水平。Oxbryta此前獲得FDA突破性藥物地位、優(yōu)先審批、孤兒藥、兒童孤兒藥資格，也獲得EMA的優(yōu)先藥物資格。這個批準(zhǔn)比PDUFA日期提前3個月、并未經(jīng)專家組討論、也是FDA首次通過加速審批通道批準(zhǔn)SCD藥物，顯示FDA對SCD藥物的重視。Oxbryta定價每年12.5萬美元。
SCD是個相對常見的罕見病，美國有10萬患者、全球有2000萬。SCD因為血紅蛋白變異導(dǎo)致載氧能力下降。變異血紅蛋白與氧分子解離后容易聚合，導(dǎo)致紅細(xì)胞呈鐮刀狀并死亡更快。這些紅細(xì)胞壽命為16-21天，遠(yuǎn)低于正常紅細(xì)胞的120天，造成貧血。這些死亡鐮刀紅細(xì)胞也堵塞毛細(xì)血管，引起疼痛和器官衰竭。Oxbryta是一個含有醛基的小分子藥物，能夠可逆與血紅蛋白形成共價鍵，從而改變蛋白構(gòu)象、降低其聚合速度。
樂觀地講這個切入點(diǎn)是治本、解決了SCD的病根，但反過來說Oxbryta尚無治標(biāo)的證據(jù)。這個批準(zhǔn)走的是加速審批通道，其根據(jù)是血紅蛋白增加這個生物標(biāo)記的改善。在這個較小試驗中Oxbryta未能比安慰劑顯著降低SCD的發(fā)病頻率（VOC），這個藥物還需要在更大臨床試驗中證明可以改善患者生活質(zhì)量。而十天前剛剛批準(zhǔn)諾華的P-selectin抗體 Adakveo (通用名crizanlizumab)、 2017年上市的L-谷氨酰胺粉劑（商品名Endari）、和更老的羥基脲都可以顯著降低VOC。另外Oxbryta含有一個反應(yīng)活性較高的醛基，雖然目前數(shù)據(jù)顯示耐受較好，但在更大人群的耐受性有待觀察。曾有兩位同情使用Oxbryta的患者死亡，雖然據(jù)稱與Oxbryta無關(guān)。GBT也有一個從羅氏收購的P-selectin抗體inclacumab在臨床開發(fā)階段。
據(jù)基因?qū)W研究全世界的SCD患者都來自7000多年前撒哈拉還是綠洲時代的一次基因突變，這個突變雖然造成SCD但對當(dāng)時威脅生存更嚴(yán)重的瘧疾感染有一定保護(hù)作用，所以這個人群得以生存下來。這反映了自然選擇缺少長遠(yuǎn)計劃的特點(diǎn)，也警告人體胚胎基因編輯需要萬分謹(jǐn)慎。發(fā)達(dá)國家SCD病人可以通過輸血和完善的醫(yī)療保健活到50-60歲，而發(fā)病率較高的非洲病人多在5歲前病逝。除了最近上市的這些傳統(tǒng)藥物，現(xiàn)在還有基因療法和基因編輯療法在臨床試驗中。其中Bluebird Bio的LentiGlobin最為有名，這個藥物的第一個患者幾乎被治愈、三期臨床年底即將開始。上周CRISPR/福泰的CRISPR細(xì)胞療法CTX001也顯示早期臨床療效，Sangamo則在開發(fā)ZFN基因編輯療法。7000年前一次無奈的變異導(dǎo)致了現(xiàn)在幾千萬患者生活在SCD的痛苦之中，而這些基因療法有望徹底糾正這個失誤。
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