基于腫瘤相關(guān)抗原的腫瘤**臨床試驗(yàn)多年前曾遍地開花，如基于腫瘤抗原粘蛋白（MUC1）、黑色素瘤相關(guān)抗原 3（MAGEA3）、乳腺癌的表皮生長因子受體2（HER2）的肽**，眾多的TAA-DC**，基于病毒、細(xì)菌和病毒樣顆粒的TAAs-DNA和RNA**，可惜都以失敗告終，唯一獲批的Provenge也因?yàn)樵诖髽颖救巳褐械挠行院统杀締栴}慘淡收場。

       2013年后，基于腫瘤新抗原的個體化腫瘤**技術(shù)興起。

       2017年7月，《Nature》同期刊登了兩篇來自不同團(tuán)隊(duì)的文章肯定了新一代腫瘤**治療黑色素瘤的臨床應(yīng)用前景。2018年4月，《Science Translational Medicine》報道了經(jīng)過個體化DC腫瘤**治療的晚期卵巢癌患者2年總生存率達(dá)到100%。同年，美國ASCO年會披露個體化DC腫瘤**在子宮內(nèi)膜及黏液癌患者體內(nèi)引起持久性免疫應(yīng)答，極大改善了患者的無進(jìn)展生存期。

       不過，這兩代腫瘤**臨床效果迥異，根本原因是靶點(diǎn)（抗原）不同。腫瘤相關(guān)抗原被機(jī)體免疫系統(tǒng)視作自身成分，T細(xì)胞對其識別和反應(yīng)能力均較弱；而腫瘤新抗原則是癌細(xì)胞內(nèi)基因突變導(dǎo)致的一類腫瘤細(xì)胞特有的腫瘤抗原, 與T細(xì)胞表面的抗原識別受體TCR有極高親和力，將其作為免疫治療靶點(diǎn)通常無免疫毒副作用。

       2017年，ClinicalTRIALS上注冊的新一代腫瘤**臨床試驗(yàn)有近百項(xiàng)，與腫瘤新抗原相關(guān)的研究文章和專利申請數(shù)量快速增加。隨之，資本開始狂熱追逐腫瘤新抗原項(xiàng)目。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已經(jīng)有超過30家公司專門從事腫瘤新抗原研發(fā)，其中不乏新晉獨(dú)角獸Moderna Therapeutics、Gritstone、Neon Therapeutics等。

       然而，2018年下半年開始，隨著頭部公司，尤其是從事腫瘤新抗原肽**研發(fā)的Neon公布的大樣本臨床研究公布不盡如人意的數(shù)據(jù)，外界開始質(zhì)疑這項(xiàng)技術(shù)的價值，資本市場也進(jìn)入冷靜和觀望期。

       優(yōu)質(zhì)抗原和優(yōu)質(zhì)抗原遞呈細(xì)胞一樣不可或缺

       北京科學(xué)技術(shù)研究院特聘教授程旭東博士認(rèn)為，腫瘤新抗原是由腫瘤細(xì)胞內(nèi)隨機(jī)基因突變產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞特有抗原，是治療性腫瘤**的理想抗原。

       腫瘤新抗原發(fā)現(xiàn)和鑒定手段比較復(fù)雜，涉及多學(xué)科的交叉融合，如高通量基因測序、 生物信息學(xué)預(yù)測、基因表達(dá)分析、 免疫共沉淀、MHC親和力測試、蛋白質(zhì)譜分析、腫瘤克隆亞群狀態(tài)分析等多種技術(shù)手段，對測序技術(shù)、數(shù)據(jù)分析能力、蛋白檢測技術(shù)，免疫鑒定乃至研發(fā)和操作人員的素質(zhì)都有超高要求，具有極高的技術(shù)壁壘。

       “不過，歐美的科研院所和業(yè)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)在這一領(lǐng)域做了很好的奠基性工作，夯實(shí)了新抗原的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。”程旭東博士指出。例如，在基于腫瘤新抗原的多肽**和mRNA**方面，Neon的NEO-PV-01和Gristone的GRANITE-001，早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都明確顯示延長了黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的無進(jìn)展生存期。

       程旭東博士解釋說，NEO-PV-01、GRANITE-001等后續(xù)數(shù)據(jù)并未顯示其在臨床療效上有進(jìn)一步顯著的突破，原因不是新抗原本身的問題，更多的是他們利用新抗原解決了腫瘤細(xì)胞的抗原性弱的問題，但沒有解決腫瘤患者體內(nèi)免疫細(xì)胞功能缺陷的問題。

       惡性腫瘤患者通常免疫功能低下，體內(nèi)抗腫瘤免疫應(yīng)答難以啟動，其主要原因之一是患者體內(nèi)抗原提呈細(xì)胞的功能受到抑制，不能有效提呈抗原激活T細(xì)胞。因此，免疫治療要想達(dá)到預(yù)期好的臨床療效，不僅要解決抗原的問題，也要解決腫瘤患者體內(nèi)免疫抑制的問題。換言之，在大量腫瘤特異性抗原被注射進(jìn)機(jī)體的同時，要能夠保證他們被體內(nèi)抗原遞呈細(xì)胞高效攝取和遞呈，并有足夠效應(yīng)性T細(xì)胞被激活。

       程旭東博士表示，對這一項(xiàng)人類與腫瘤作斗爭幾十年后方才進(jìn)入臨床的治療技術(shù)，雖然很多人在早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不及預(yù)期后開始困惑，但他仍然相信腫瘤新抗原療法的應(yīng)用和臨床普及是當(dāng)前和未來腫瘤免疫治療的發(fā)展趨勢。

       “與多數(shù)研發(fā)者精益于打磨腫瘤新抗原預(yù)測技術(shù)不同，我們從腫瘤新抗原體內(nèi)作用機(jī)制上找到了突破口。我們認(rèn)為，直接用患者的單核細(xì)胞誘導(dǎo)成DC細(xì)胞，負(fù)載體外試驗(yàn)證明有功能的腫瘤新抗原，培養(yǎng)成高度成熟的健康DC細(xì)胞后回輸，可以破除腫瘤患者的免疫耐受，顯著提高腫瘤新抗原**的臨床有效性。”程旭東博士告訴動脈網(wǎng)。

       傳統(tǒng)DC細(xì)胞療法升級迭代

       2018年5月，程旭東博士創(chuàng)立了中生康元生物科技（北京）有限公司，專注于新一代個體化腫瘤新抗原DC**的研發(fā)。公司成立后旋即得到同創(chuàng)偉業(yè)、華創(chuàng)資本和首科開陽等國內(nèi)著名風(fēng)險投資機(jī)構(gòu)數(shù)千萬元的天使投資。

       在資本的助力下，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)通過自主研發(fā)及院校合作相結(jié)合的方式，快速突破了一系列技術(shù)難點(diǎn)，搭建了國際領(lǐng)先的具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的多組學(xué)腫瘤新抗原生物信息預(yù)測系統(tǒng)、腫瘤新抗原功能驗(yàn)證體系和癌癥大數(shù)據(jù)處理平臺，成為國內(nèi)第一家能夠做到對腫瘤新抗原進(jìn)行高精度、高通量、快速和低成本鑒定的企業(yè)，比肩歐美領(lǐng)先的同行。

       同時，通過和德國美天旎這樣的行業(yè)巨頭進(jìn)行戰(zhàn)略合作，實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞藥品級生產(chǎn)，解決了個體化DC細(xì)胞制劑難以成藥的行業(yè)痛點(diǎn)，填補(bǔ)了該領(lǐng)域的國內(nèi)產(chǎn)業(yè)化空白。

       目前，中生康元在北京和美國費(fèi)城建有研發(fā)基地和生產(chǎn)中心，搭建完成了國內(nèi)最為領(lǐng)先的基于腫瘤新抗原的DC腫瘤**研發(fā)平臺，正在中國和美國全面推進(jìn)針對中晚期肝癌、胰 腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的個體化DC**的探索性臨床研究。

       當(dāng)動脈網(wǎng)提問為何選擇DC細(xì)胞作為腫瘤新抗原的遞送載體時，程旭東博士表示，在患者體內(nèi)發(fā)揮重要抗腫瘤作用的T細(xì)胞不能直接識別腫瘤抗原，只能識別由抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)的抗原肽-MHC復(fù)合物，才能被激活，進(jìn)而分化成效應(yīng)性T細(xì)胞，攻擊和消滅表達(dá)該腫瘤抗原的腫瘤細(xì)胞。

       樹突狀細(xì)胞(dendritic cell ,DC)是指呈典型樹突狀或偽足狀突起、 膜表面高表達(dá) MHC分子、能移行至次級淋巴器官和刺激初始型T細(xì)胞(naive T cells)活化增殖的專職抗原提呈細(xì)胞，是已知人體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原呈遞細(xì)胞，也是人體內(nèi)唯一能活化初始T細(xì)胞的抗原呈遞細(xì)胞。

       DC細(xì)胞是抗腫瘤免疫應(yīng)答的核心和基礎(chǔ)，也是理想的治療性腫瘤**的抗原遞送載體。DC**制備非常簡單，就是將患者體內(nèi)DC細(xì)胞的前體細(xì)胞分離出來，在體外培養(yǎng)，并使之負(fù)載腫瘤抗原，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，繼而通過DC細(xì)胞激發(fā)特異性抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。和其他治療性腫瘤**相比，DC**至少具有以下幾方面的臨床先進(jìn)性：

       第一，對腫瘤細(xì)胞的清除精準(zhǔn)高效，能夠有效修復(fù)、恢復(fù)和增強(qiáng)患者自身細(xì)胞免疫功能，打破腫瘤患者體內(nèi)免疫耐受狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)免疫重建；

       第二，能持續(xù)動員體內(nèi)各種細(xì)胞因子參與清除腫瘤細(xì)胞，在清除腫瘤細(xì)胞的同時極大降低對正常細(xì)胞的損傷，具有極高安全性；

       第三，回輸?shù)腄C細(xì)胞可以激活靜息T細(xì)胞產(chǎn)生初次免疫應(yīng)答細(xì)胞（一個DC細(xì)胞能激活100～3000個T細(xì)胞），大部分T細(xì)胞能直接發(fā)揮腫瘤殺傷作用，少部分成為能長期存活的記憶性T細(xì)胞，下一次接觸到同類型腫瘤細(xì)胞后可以立刻啟動高強(qiáng)度免疫應(yīng)答。所以腫瘤新抗原DC**重建的免疫防護(hù)系統(tǒng)可以持續(xù)發(fā)揮作用數(shù)十年，實(shí)現(xiàn)治療和預(yù)防的有機(jī)結(jié)合。

       國內(nèi)外已經(jīng)開展的數(shù)百種治療性腫瘤**臨床研究結(jié)果都證明了DC**穩(wěn)定可靠，具有高度安全性。2010年，美國FDA批準(zhǔn)的人類歷史上第一個用于前列腺癌的治療性腫瘤**sipuleucel-T，就是自體DC**。

       目前，在全球開展臨床試驗(yàn)的二代腫瘤**中，進(jìn)展最快、效果最好的腫瘤新抗原**也是DC細(xì)胞**。

       2019年，第50屆婦科腫瘤學(xué)會（SGO）年會上，一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)SOV02（NCT02107950）最終結(jié)果公布：鉑敏感的上皮卵巢癌復(fù)發(fā)患者使用基于樹突狀細(xì)胞的免疫療法DCVAC/OvCA結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)卡鉑和吉西他濱方案，可以使晚期復(fù)發(fā)的卵巢癌患者總生存期（OS）延長一年多，DCVAC/OvCa將卵巢癌二線治療的死亡風(fēng)險降低了62％，總生存期（OS）顯著增加13.4個月，中位數(shù)無進(jìn)展生存率（mPFS）增加了1.8個月。

       美國NWBio公司研發(fā)出的腫瘤新抗原致敏的DC**目前正被廣泛用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、晚期卵巢癌、晚期前列腺癌的治療。2018年公司公布一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示其樹突細(xì)胞**提高了新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存率，有些患者生存期已超過標(biāo)準(zhǔn)治療生存期的接近三倍，相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)表在《Journal of Translational Medicine》上。

       “DC細(xì)胞和腫瘤新抗原的結(jié)合打破了當(dāng)前腫瘤新抗原技術(shù)在臨床應(yīng)用中的困局”，程旭東博士介紹說，“在腫瘤新抗原出現(xiàn)以前，國內(nèi)很多醫(yī)院的生物治療中心已經(jīng)在廣泛開展自體DC**臨床治療，但是因?yàn)槿鄙倌[瘤新抗原這樣的優(yōu)質(zhì)抗原，而且DC細(xì)胞生產(chǎn)工藝參差不齊，缺少嚴(yán)格的質(zhì)量管控，臨床效果普遍不佳。

       當(dāng)前，腫瘤新抗原鑒定已經(jīng)進(jìn)入到商業(yè)化階段，同時，借助CAR-T產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，免疫細(xì)胞制備的GMP級別小型化和自動化生產(chǎn)設(shè)備的制造工藝也趨于成熟，這為DC**升級迭代奠定了基礎(chǔ)。

       今年8月，中生康元與德國美天旎簽署深度戰(zhàn)略合作協(xié)議，后者是細(xì)胞治療領(lǐng)域全球知名的設(shè)備和試劑生產(chǎn)企業(yè)。根據(jù)協(xié)議，雙方將發(fā)揮各自的資源和技術(shù)優(yōu)勢，在腫瘤新抗原發(fā)現(xiàn)平臺建設(shè)、DC**全流程生產(chǎn)自動化和CMC體系搭建等領(lǐng)域全面合作。這項(xiàng)合作為中生康元的個體化新抗原DC**制劑的新藥申報注入了強(qiáng)勁動力”。

       創(chuàng)新解決方案得到臨床實(shí)踐驗(yàn)證

       新藥的臨床試驗(yàn)是檢驗(yàn)醫(yī)療創(chuàng)新企業(yè)技術(shù)實(shí)力的金標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)階段，國內(nèi)腫瘤新抗原公司均處于探索性臨床研究階段。據(jù)透露，中生康元正在和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院合作，進(jìn)行針對中晚期肝癌、膽管癌和胰 腺癌的患者自體DC負(fù)載多個腫瘤新抗原的新一代腫瘤**臨床研究。這項(xiàng)研究已經(jīng)入組12位患者，觀察到完成治療的患者全身轉(zhuǎn)移灶縮小或者消失，達(dá)到部分緩解（PR）或者病變穩(wěn)定（SD）。

       另外一項(xiàng)臨床研究，是中生康元與中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科合作開展的腫瘤新抗原自體DC**治療復(fù)發(fā)和進(jìn)展的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床I期研究。已經(jīng)完成多例患者的前期探索性實(shí)驗(yàn)室級研究，即將開始第一例患者正式入組。程旭東博士告訴動脈網(wǎng)，這將是國內(nèi)企業(yè)首次將人工預(yù)測/體外鑒定得到的腫瘤新抗原多肽用于致敏腫瘤患者自體DC細(xì)胞，并進(jìn)行針對惡性腦腫瘤的臨床治療嘗試。

       程旭東博士具有中國科學(xué)院分子生物學(xué)博士學(xué)位，早年赴美后師從1989年諾貝爾化學(xué)獎得主Sidney Altman博士進(jìn)行RNA療法相關(guān)新技術(shù)開發(fā)研究，2016年歸國后從事基于腫瘤基因組學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，是一位具有生物信息學(xué)、分子生物學(xué)和臨床腫瘤學(xué)多學(xué)科背景的科學(xué)家型企業(yè)家。

       目前，中生康元擁有一支涵蓋新抗原鑒定技術(shù)研發(fā)、細(xì)胞生產(chǎn)工藝開發(fā)和DC**臨床研究的一流人才團(tuán)隊(duì)，在北京昌平中關(guān)村園區(qū)建成500平米的類GMP免疫細(xì)胞制劑生產(chǎn)中心，并通過了國家認(rèn)可的免疫細(xì)胞生產(chǎn)CMC質(zhì)量控制體系認(rèn)證。

       “隨著惡性實(shí)體瘤的基因組學(xué)和免疫學(xué)研究的進(jìn)展，新一代腫瘤新抗原致敏的治療性**治療惡性實(shí)體瘤取得了巨大進(jìn)展，但目前這個領(lǐng)域主要是歐美在主導(dǎo)，國內(nèi)尚處于相對空白狀態(tài)。中生康元是國內(nèi)最早從事國際前沿的腫瘤新抗原DC**研發(fā)的企業(yè)，平臺完整，技術(shù)優(yōu)勢明顯。中生康元有能力迅速拉平和歐洲同行的差距，填補(bǔ)國內(nèi)這一產(chǎn)業(yè)空白。

       程旭東博士告訴動脈網(wǎng)，中生康元正在快速推進(jìn)針對多個適應(yīng)癥的探索性臨床研究，加速國內(nèi)新一代個體化DC**制劑的IND注冊申報，爭取提供更深度和更系統(tǒng)的臨床安全性、耐受性和有效性數(shù)據(jù)，早日實(shí)現(xiàn)臨床有效、安全低價的新一代腫瘤新抗原DC**的上市，解決目前進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤缺少有效臨床治療手段的困局，讓更多惡性實(shí)體瘤患者從這種創(chuàng)新的前沿療法中獲益” 程旭東博士自信滿滿的說。